Sphingolipid pathway as a biosensor of cancer chemosensitivity: a proof of principle
artículo original
Fecha
2022-12Autor
Molina Mora, José Arturo
Mesén Porras, Susana
Quirós Fernández, Isaac
Kop Montero, Mariana
Rojas Céspedes, Andrea
Quirós Barrantes, Steve
Siles Canales, Francisco
Mora Rodríguez, Rodrigo Antonio
Metadatos
Mostrar el registro completo del ítemResumen
Cancer is a complex genetic disease with reduced treatment alternatives due to tumor heterogeneity and
drug multiresistance emergence. The sphingolipid (SL) metabolic pathway integrates different responses
of cellular stress signals and defines cell survival. Therefore, we suggest studying the perturbations on
the sphingolipid pathway (SLP) caused by chemotherapeutic drugs using a systems biology approach to
evaluate its functionality as a drug response sensor. We used a sphingomyelin-BODIPY (SM-BOD) sensor
to study SL metabolism by flow cytometry and live cell imaging in different cancer models. To decode
pathway complexity, we implemented Gussian mixture models, ordinary differential equations models,
unsupervised classification algorithms and a fuzzy logic approach to assess its utility as a chemotherapy
response sensor. Our results show that chemotherapeutic drugs perturb the SLP in different ways in a cell
line-specific manner. In addition, we found that few SM-BOD fluorescence features predict chemosensitivity
with high accuracy. Finally, we found that the relative species composition of SL appears to contribute to the
resulting cytotoxicity of many treatments. This report offers a conceptual and mathematical framework for
developing personalized mathematical models to predict and improve cancer therapy. El cáncer es una enfermedad genética compleja con opciones terapéuticas limitadas, debido a la
heterogeneidad tumoral y a la aparición de multirresistencia a los fármacos. La vía metabólica de los
esfingolípidos (SL) se caracteriza por ser capaz de integrar diferentes tipos de señales de estrés celular y definir
la supervivencia celular. Por lo tanto, sugerimos estudiar las perturbaciones en la vía de los esfingolípidos
(SLP) causadas por fármacos quimioterapéuticos utilizando un enfoque de biología de sistemas y evaluar
su funcionalidad como sensor de respuesta a fármacos. Usamos un sensor de esfingomielina-BODIPY (SM BOD) para estudiar el metabolismo de SL mediante citometría de flujo e imágenes de células vivas en
diferentes modelos de cáncer. Para decodificar la complejidad de la ruta, implementamos modelos de mezcla
gaussianos, modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias, algoritmos de clasificación no supervisados y
un modelo de lógica difusa para evaluar su utilidad como sensor de respuesta a la quimioterapia. Nuestros
resultados muestran que los fármacos quimioterapéuticos perturban la SLP de diferentes formas y de una
manera específica de la línea celular. Además, encontramos que pocas características de fluorescencia de
SM-BOD predicen la quimiosensibilidad con alta precisión. Finalmente, encontramos que la composición
relativa de especies de SL parece contribuir a la citotoxicidad resultante de muchos tratamientos. Este
informe ofrece un marco conceptual y matemático para desarrollar modelos matemáticos personalizados
para predecir y mejorar la terapia del cáncer. O câncer é uma doença genética complexa com opções terapêuticas limitadas, devido à heterogeneidade
tumoral e ao aparecimento de multirresistência aos fármacos. A via metabólica dos esfingolipídeos (SP) é
caracterizada por ser capaz de integrar diferentes tipos de sinais de estresse celular e definir a sobrevivência
celular. Portanto, sugerimos estudar as perturbações na rota dos esfingolipídeos (SP) causadas por
fármacos quimioterápicos usando uma abordagem de biologia de sistemas e avaliar sua funcionalidade
como sensor de resposta a fármacos. Usamos um sensor de esfingomielina-BODIPY (SM-BOD) para estudar
o metabolismo do SP por citometria de fluxo e imagens de células vivas em diferentes modelos de câncer.
Para decodificar a complexidade do caminho, implementamos modelos de mistura gaussiana, modelos de
equações diferenciais ordinárias, algoritmos de classificação não supervisionados e um modelo de lógica
difusa para avaliar sua utilidade como sensor de resposta à quimioterapia. Nossos resultados mostram que
os fármacos quimioterápicos perturbam a rota dos SP de diferentes maneiras e de maneira específica da
linhagem celular. Além disso, descobrimos que poucas características de fluorescência do SM-BOD predizem
a quimiossensibilidade com alta precisão. Finalmente, descobrimos que a composição relativa de espécies
de SP parece contribuir para a citotoxicidade resultante de muitos tratamentos. Este relatório oferece uma
estrutura conceitual e matemática para o desenvolvimento de modelos matemáticos personalizados para
prever e melhorar a terapia do câncer.
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10.15359/ru.36-1.44Colecciones
- Microbiología [1171]