Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Postgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Revisión bibliográfica de la evidencia científica que respalde el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Postgrado en Psiquiatría para optar al grado y título de Especialista en Psiquiatría Patrick Erak Otárola B89756 Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2022 i Dedicatoria A mis padres y a mi esposa ii Agradecimiento Al Dr. Jorge Núñez Arias y la Dra. Melissa Molina Campos por enseñarme a recordar la singularidad del sufrimiento psíquico de los seres humanos y la importancia de brindar escucha. Al Dr. Roberto Chavarría por enseñarme la importancia de mantenerse proactivo durante los años de formación académica. A las bibliotecólogas de la Biblioteca Médica Dr. Gonzalo González Murillo del Hospital Nacional Psiquiátrico Rocío Pérez y Silvia Navas cuya colaboración y amable trato fueron cruciales para la elaboración del presente proyecto y otros a lo largo de mis años de formación. iii iv Tabla de contenidos Dedicatoria…………………………………………………………………………..……i Agradecimiento……………………………………………………………………...…..ii Carta de aprobación………………...…………………………………………………..iii Tabla de contenidos…………………………………………………………..………...iv Resumen……………………………….……..……………………………..…………..vi Summary…..……………………………………………………………………………vii Listado de figuras y tablas…………………………………………………………….viii Listado de abreviaturas y siglas…….…………………………………..…………......ix Licencia de publicación…………………………………...………………………….....x Título de revisión bibliográfica…………………………………....…………………….1 Información del equipo investigador………………………………..…………...........2 Propósito de la investigación………………………….…..……………………………3 Utilización de muestras biológicas……………………………..………………………4 Procesamiento y análisis de datos………………………………...…………………..5 Organización y registro de responsabilidades………………..………………………6 Cronograma de actividades………………………..…………………………………..7 Financiamiento……………………..……………………………………………………8 Presentaciones previas de la investigación biomédica para revisiones por parte de otros Comité Ético Científicos…………………….……………………………………9 Aspectos éticos………………………………...………………………………………10 Presupuesto….……………………...…………………………………………………11 Introducción………………………..…………………………………………….……..12 Capítulo 1. Antecedentes, justificación, planteamiento del problema, objetivos, limitaciones de la investigación, viabilidad de la investigación, metodología de investigación……………………………..…………………….……………………..14 1. Antecedentes…………………………...………………………………………….15 1.1 Antecedentes internacionales………………………….……………………..15 1.2 Antecedentes nacionales……………………………………………………..15 2. Justificación………………………………….……………………………………..17 3. Planteamiento del problema…...…………………………………………………19 3.1 Descripción del problema……………………………………………………..19 3.2 Pregunta de investigación…………………………………………………….19 4. Objetivos…………………………………………….……………………………...20 4.1 Objetivo general………………………………………………………………..20 4.2 Objetivos específicos………………………………………………………….20 5. Limitaciones de la investigación………………………………………………….21 6. Viabilidad de la investigación………………………………………….………….22 v 7. Metodología de la investigación .…………………………….…………………..23 Capítulo 2. Depresión refractaria al tratamiento….……………………………..26 2.1 Definiciones y epidemiología…………………..………………………………...27 2.2 Clasificación…………………..………………….………………………………...27 2.3 Estrategias terapéuticas para la depresión refractaria al tratamiento…...……29 2.4 Clínica y evolución…..……...……………………………………………………..31 Capítulo 3. Esketamina para el manejo de la depresión refractaria al tratamiento………...…………………………………………………………………..33 3.1 Química…………………….………………….…………………………………...34 3.2 Farmacología ……………………………...………………………………………34 3.3 Farmacocinética ……………………………..……………………………………35 3.4 Esketamina vía nasal………………………………………...……………………36 3.5 Seguridad……….……………………….………...……………...……………….40 3.5.1 Efectos adversos………………………………...………………………………40 3.5.2 Interacciones farmacológicas…………………………..……………………...41 3.5.3 Contraindicaciones……………..……….………………………………………41 3.5.4 Embarazo y lactancia…………………………………..……………………….42 3.6 Eficacia…………………………………….……………………………………….42 Capítulo 4. Conclusiones……………………………..…………………………….46 Referencias bibliográficas………………………………………...…………………..49 Anexos………………………………………………...………………………………..52 vi Resumen La depresión es una patología mental de gran impacto en la población a nivel mundial, ya que es de las causas que generan más incapacidad y disfunción a nivel mundial. Es de gran importancia reconocer a los pacientes que se consideran refractarios al tratamiento, los cuales son aquellos que no han presentado respuesta ante el uso de dos fármacos antidepresivos de diferentes familias terapéuticas a dosis sugerida y por tiempo recomendado. Este subgrupo de pacientes en algunos países del mundo han sido sometidos a esquemas terapéuticos con esketamina y ketamina, ambos fármacos que han tenido un auge reciente como psicofármacos. Como proyecto de investigación se realizó una revisión exhaustiva de la eficacia de la esketamina documentada a través de evidencia científica a nivel internacional que potencialmente pueda sustentar la instauración de regímenes terapéuticos con esketamina en paciente portadores de depresión refractaria. Se expone la evidencia científica que respalda el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria. Otro aporte propuesto con dicha revisión es el identificar evidencia científica que apoye la instauración de esketamina y ketamina como alternativa terapéutica a nivel nacional en pacientes portadores de depresión refractaria. Se realizó una búsqueda en las diversas bases de datos disponibles en banco de datos tanto de la Universidad de Costa Rica, Hospital Nacional Psiquiátrico Manuel Antonio Chapuí y Torres y en el Sistema BINASSS por ejemplo PubMed, Medline, entre otras. Se tomó en cuenta todos los estudios relacionados con el uso de esketamina en paciente con depresión refractaria (T.R.D.), sin límite de temporalidad. vii Summary Depression is a mental pathology with a great impact on the population worldwide, being one of the causes that generate more disability and dysfunction worldwide. It is of great importance to recognize patients who are considered refractory to treatment, which are those who have not responded to the use of two antidepressant drugs from different therapeutic families at adequate doses and for adequate time. This subgroup of patients in some countries of the world, have been subjected to therapeutic schemes with esketamine and ketamine, both drugs that have had a recent boom as psychoactive drugs. As a research project, an exhaustive review was carried out of the efficacy of esketamine documented through international scientific evidence that can potentially support the establishment of therapeutic regimens with esketamine in patients with refractory depression. It is proposed to expose the scientific evidence that supports the use of esketamine in patients with refractory depression. Another contribution achieved with this review is to identify scientific evidence that supports the establishment of esketamine and ketamine as a therapeutic alternative at the national level in patients with refractory depression. A search was carried out in the various databases available in the databases of both the University of Costa Rica, Manuel Antonio Chapuí y Torres National Psychiatric Hospital and in the BINASSS System, for example PubMed, Medline, among others. All studies related to the use of esketamine in patients with refractory depression (T.R.D.) were taken into account, with no time limit. viii Listado de figuras y tablas Figura 1: Estructura química de la esketamina………………………………..…………….34 Tabla 1: Información del investigador principal…………………………….………………..2 Tabla 2. Organización y registro de responsabilidades…………………..……………….....6 Tabla 3. Cronograma de actividades…………………………………….…………………….7 Tabla 4. Tabla de registro……………………………………………….……………………24 Tabla 5. Clasificación de depresión refractaria al tratamiento según el “Massachusetts General Hospital Staging Method”……………………………...…………………..……….28 Tabla 6: Clasificación de depresión resistente al tratamiento de “Kasper y Akimova”………………………………………………………………………………………..28 Tabla 7: Escala de Thase y Rush………………………………………………….………...29 Tabla 8: Parámetros aproximados de farmacocinética de la esketamina……….……...36 Tabla 9: Posología recomendada de esketamina en adultos menores de 65 años con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento……..…………………………………38 Tabla 10. Posología recomendada de esketamina en adultos mayores de 65 años con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento…………….………………………….39 Tabla 11: Principales efectos adversos de la esketamina………………………………....41 Tabla 12: Comparación de eficacia en prevención de recaídas…………………………...45 ix Listado de abreviaturas y siglas U.C.R. Universidad de Costa Rica C.C.S.S. Caja Costarricense del Seguro Social B.P.C. Buenas Prácticas Clínicas H.N.P. Hospital Nacional Psiquiátrico C.E.C. Comité Ético Científico B.I.N.A.S.S.S. Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social TRD Treatment resistant depression (depresión refractaria al tratamiento) O.M.S. Organización Mundial de la Salud WHO World Health Organization NMDA N-metil-D-aspartato HAMD-17 Escala de calificación de la depresión de Hamilton MADRS Escala de calificación de la depresión de Montgomery-Asberg F.D.A. “Food and Drug Administration” GABA Ácido gamma-aminobutírico AMPA Ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro TrkB Receptor de tropomiosina quinasa B mTORC1 Complejo de señalización mamaria de rapamicina 1 MAPK/ERK Proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular Tmáx Tiempo hasta la concentración plasmática máxima Cmáx Concentración plasmática máxima T.E.C. Terapia electroconvulsiva I.S.R.S. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina AUC Área bajo la curva concentración plasmática-tiempo x Licencia de publicación 1 Título de revisión bibliográfica Revisión bibliográfica de la evidencia científica que respalde el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria 2 Información del equipo investigador Tabla 1. Información del investigador principal Nombre completo: Patrick Erak Otárola Número de cédula o pasaporte: 114680131 Dirección domicilio: 750 m oeste del hotel Marriot, La Rivera de Belén Teléfono domiciliar: No aplica Teléfono celular: 8836-6924 Correo electrónico: patrickerakotarola@gmail.com Título profesional: Residente de Psiquiatría Grado académico: Licenciatura en Medicina y Cirugía Especialidad (si aplica): Incluya detalles completos de las calificaciones, grados académicos, títulos o experiencia previa relevante para la adecuada conducción del proyecto. Residente de Psiquiatría Código profesional: 13889 Institución(es) donde labora: Caja Costarricense del Seguro Social Nombre(s) del (os) centro(s) asistencial(es) donde labora (si aplica): Hospital Nacional Psiquiátrico Manuel Antonio Chapuí y Torres Código de autorización como investigador CONIS: No aplica Fecha de realización del último Curso de Buenas Prácticas Clínicas (BPC): 24, 25 y 26 de febrero 2020 Institución que extiende el certificado del Curso de Buenas Prácticas: Instituto Pfizer Número de investigaciones activas: Ninguno Información del subinvestigador: No aplica 3 Propósito de la investigación Requisito de graduación: Este estudio es una iniciativa del investigador como un requisito de graduación para obtener el título de la Especialidad en Psiquiatría de la Universidad de Costa Rica (U.C.R) y no forma parte del Plan Operativo Anual de la Caja Costarricense del Seguro Social (C.C.S.S.). Iniciativa del investigador: sí Quehacer institucional: no aplica Prioridad sanitaria: no aplica 4 Utilización de muestras biológicas No se utilizarán muestras biológicas en el transcurso de la investigación. 5 Procesamiento y análisis de datos Los datos de la revisión bibliográfica serán resguardados en los dispositivos electrónicos personales del investigador principal. Se recolectarán datos de artículos científicos sobre la ketamina y esketamina en pacientes con depresión refractaria al tratamiento, específicamente en banco de datos como Medline, Pubmed, Ebsco y en repositorio de datos de la biblioteca médica Dr. Gonzalo González Murillo del Hospital Nacional Psiquiátrico. 6 Organización y registro de responsabilidades Tabla 2. Organización y registro de responsabilidades Nombre de la persona Rol Institución Número de participantes previsto Patrick Erak Otárola Investigador principal Hospital Nacional Psiquiátrico (H.N.P.)– Caja Costarricense del Seguro Social Ninguno 7 Cronograma de actividades Tabla 3. Cronograma de actividades Fases del mes 1 2 3 4 5 6 Inicio de la investigación Agosto 2021 Reuniones de coordinación 1 de agosto 2021 1 de octubre 2021 1 de noviembre 2021 1 de diciembre 2021 1 de febrero 2022 1 de marzo 2022 Recolección de datos Agosto 2021 Setiembre 2021 Octubre 2021 X X X Ingreso en las bases de datos Agosto 2021 Setiembre 2021 Octubre 2021 X X X Análisis de datos X X X Noviembre 2021 Enero 2022 Agosto 2022 Informe trimestral Noviembre 2021 Noviembre 2022 Informe final Diciembre 2022 Publicación Diciembre 2022 8 Financiamiento La única fuente de financiamiento es la propia del investigador. 9 Presentaciones previas de la investigación biomédica para revisiones por parte de otro Comité Ético Científico El presente proyecto no ha sido enviado previamente ni simultáneamente a otro Comité Ético Científico (C.E.C.) para su revisión. 10 Aspectos éticos Participantes: no habrá participantes involucrados en la presente revisión bibliográfica por lo que tampoco habrá involucramiento de personas vulnerables. Evaluación del riesgo / beneficio de la investigación biomédica: - Clasificación de riesgo: al no haber participantes no existe riesgo alguno que aplique, lo anterior además al tratarse de una revisión bibliográfica sistemática. - Beneficios: se plantea describir la información que respalde el uso de esketamina en la población costarricense, de acuerdo con la información obtenida a nivel internacional que respalde su uso específicamente en pacientes con depresión refractaria. - Datos potenciales: al no haber participantes en la presente revisión bibliográfica, se considera que no existen daños potenciales algunos a terceros. - Balance beneficio / riesgo: no existe riesgo alguno con la presente revisión bibliográfica, por el contrario, el beneficio es tal que se propone exponer la información relacionada con el tema de investigación de una manera más ordenada y detallada. Compensación: no habrá ningún tipo de compensación económica pues no hay ningún participante involucrado en la presente revisión bibliográfica. Confidencialidad: no habrá recolección de información personal de participantes, esto al tratarse de una revisión bibliográfica sistemática. Documento de consentimiento / asentimiento informado: al no haber participantes por tratarse de una revisión bibliográfica sistemática, no es necesaria la realización de un consentimiento / asentimiento informado. Informe a los participantes: al no haber participantes por tratarse de una revisión bibliográfica sistemática, no es necesaria la realización de un informe. 11 Presupuesto El recurso humano consiste en el investigador principal quien costeó el valor de todos los insumos necesarios para la realización de la investigación, los cuales incluyeron computadora personal y lapiceros. En caso de la movilización del investigador, esta se realizó mediante su vehículo personal. 12 Introducción Según la Organización Mundial de la Salud (O.M.S), la depresión es un trastorno que afecta a más de 300 millones de personas y uno de sus posibles desenlaces representa el suicidio. Anualmente, cerca de 800.000 personas se suicidan, ubicándose como la segunda causa de muerte en jóvenes y adultos jóvenes (entre 15 y 20 años). De este grupo de pacientes, casi el 90% no recibe un tratamiento, dificultando su manejo e impactando directamente en la salud de las personas (WHO, 2019). La depresión en general, sin tomar en cuenta sus respectivas subclasificaciones, se ha considerado la enfermedad del siglo XXI, pues afecta aproximadamente al 4,4% de la población mundial y es de las principales causas de discapacidad, según la Organización Mundial de la Salud (WHO, 2020). El termino depresión resistente al tratamiento surgió en 1974 y desde esa fecha, han sido pocos los estudios grandes y con resultados relevantes que se han hecho para mejorar las condiciones de manejo de dicha afección clínica. La definición operativa de este padecimiento consta de diferentes opciones lo cual a su vez conlleva a una mayor dificultad diagnóstica y a un retraso en la implementación de una estrategia terapéutica para muchos pacientes (Fava et al. 2013). La depresión refractaria al tratamiento presenta un gran impacto en el ámbito familiar, social y profesional al llevar a una pérdida de la calidad de vida considerable. (Duman, 2016). En cuanto al peligro de suicidio, la depresión refractaria al tratamiento conlleva a uno mayor en comparación con otros episodios depresivos. Un estudio en Estados Unidos encontró una frecuencia de hasta 7 veces mayor de intentos de suicidio en pacientes hospitalizados con depresión refractaria al tratamiento frente a episodios depresivos no refractarios (Feldman, 2013). Las bajas tasas de remisión completa plantean un desafío significativo por la mayor posibilidad de una recaída, de suicidio y a su vez mayor presencia de morbilidad, lo que contribuye a una carga clínica y económica en la sociedad. (Feldman, 2013) Un aspecto a considerar es que los antidepresivos convencionales presentan un inicio de acción retardado, pues la mayoría requieren un periodo de alrededor de 2 semanas para que note la eficacia y un periodo de entre 4 a 6 semanas para alcanzar un efecto óptimo. Esto supone una preocupación importante para el tratamiento de 13 depresión severa o en aquellos con riesgo de suicidio debido a que usualmente no es factible esperar tanto tiempo para que el paciente llegue a alcanzar algún grado de mejoría clínica (Case et al., 2013). Por todo lo anterior, es que se considera crucial enfocar esfuerzos en el desarrollo de alternativas terapéuticas que alivien la carga humanista, económica y social que conllevan una depresión que no logre alcanzar un periodo de remisión y que en su defecto se llegue a cronificar. Además, no solo se considera necesario enfocarse en alternativas terapéuticas que alcancen dicha mejoría clínica al finalizar el tratamiento, sino que se considera necesario buscar opciones que logren hacerlo de manera más rápida, pues muchos de los pacientes presentan marcados síntomas depresivos en los cuales el tiempo juega un papel crucial incluso de vida o muerte. Es en este momento, cuando el surgimiento de la esketamina ha ido ganando relevancia en el campo del tratamiento de la depresión refractaria y paulatinamente ha ido ganando interés como una alternativa terapéutica. La finalidad de la presente revisión, consiste en estudiar la esketamina, sus características farmacológicas, posología, interacciones farmacológicas, seguridad y eficacia para poder ser considerada como una alternativa terapéutica que valiosa en la práctica diaria de la Psiquiatría. 14 Capítulo 1. Antecedentes, justificación, planteamiento del problema, objetivos, limitaciones de la investigación, viabilidad de la investigación, metodología de investigación. 15 1. Antecedentes de la investigación: 1.1. Antecedentes internacionales La depresión es una condición clínica en el ámbito de la Psiquiatría que afecta e incapacita de manera significativa a la población mundial. Existen guías de manejo a nivel internacional que abarcan las diversas alternativas terapéuticas para el tratamiento de pacientes con trastornos depresivos. Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes los cuales se consideran portadores de depresión refractaria al tratamiento. Por lo anterior, es que han entrado en escena alternativas terapéuticas como lo son la esketamina y ketamina los cuales en los últimos años han abierto camino para el abordaje de esta población. Específicamente esketamina ha demostrado eficacia en la reducción de síntomas depresivos en ensayos clínicos, pero aún hace falta evidencia en cuanto a seguimiento en el mundo cotidiano. Los efectos adversos de este fármaco han supuesto ser de mínimo impacto, sin embargo, de igual manera a nivel internacional aún es escasa la información en cuanto a estudios a largo plazo (Sadock, 2022). En cuanto a ketamina se propone que no hay evidencia lo suficientemente robusta en términos de seguridad y eficacia a largo plazo que respalde el uso en cuanto a frecuencia y duración de tratamiento. Sin embargo, es este fármaco quien abre camino a los medicamentos moduladores de receptores N-metil-D-aspartato (N.M.D.A.) como la esketamina que han ido surgiendo como alternativas más seguras en el manejo de pacientes portadores de trastornos depresivos refractarios (Wajs et al., 2020). 1.2 Antecedentes nacionales A nivel nacional no existe documentación recopilada y adaptada a nuestro medio que sirva como una propuesta que respalde el uso de esta alternativa terapéutica para el manejo de pacientes portadores de depresión refractaria. La aplicación de esketamina a nivel nacional se respalda en la evidencia científica internacional que respalda su aplicación en pacientes con depresión refractaria al tratamiento. 16 La esketamina es un medicamento relativamente nuevo en el mercado costarricense y la experiencia de profesionales en salud mental con dicho fármaco nivel práctico al menos es limitada. Es precisamente uno de los aportes que se espera alcanzar con esta investigación, al tratar de identificar evidencia científica para aprobar su uso a nivel nacional y así ir formando experiencia en su uso y posibilitar la documentación de experiencia clínica con dicha alternativa terapéutica a nivel nacional. 17 2. Justificación Los episodios depresivos mayores representan una de las afecciones médicas más incapacitantes a nivel mundial. Sin embargo, algunos datos en Estados Unidos, han recopilado que el 12,5% de las personas mayores de 12 años recientemente presentaron una receta de antidepresivos. (Sadock et al, 2022). A la vez según otras fuentes se manejan cifras en Estado Unidos, estimando un 7.1% de la población adulta (equivalente a 17,3 millones de adultos) que asociaron al menos un episodio depresivo mayor en el año 2017. (Sapkota et alm 2021). Pese a su alta prevalencia, los trastornos depresivos representan otro tipo de reto en cuanto a su manejo y es el de la escasa respuesta a alternativas terapéuticas tanto farmacológicas como no farmacológicas. Este grupo es conocido como los pacientes con refractariedad al tratamiento, cuyo casos continúan siendo un problema de salud pública por continuar habiendo pacientes que son agrupados en esta categoría. Además, estos pacientes representan una carga para la salud pública, pues en ocasiones la mejoría puede ser lenta, sumado a que los pacientes que presenta respuesta clínica pueden presentar recaídas durante el régimen terapéutico. (Duman, 2016) Además, existen subgrupos de pacientes con episodios depresivos que de forma usual no responden a los antidepresivos tradicionales y son tratados predominantemente con tratamientos alternativos como lo es el caso de pacientes con trastorno afectivo bipolar (Duman, 2016). Una vez mencionada la prevalencia y la importancia de episodios depresivos, es de suma importancia para la presente investigación establecer el grupo de pacientes que se consideran refractarios al tratamiento. Si bien existe dificultades en el consenso en cuanto la definición de depresión refractaria, habitualmente se establece como definición a este concepto los casos con falta de respuesta ante la instauración de esquemas que incluyan dos fármacos antidepresivos de diferentes familias terapéuticas a dosis adecuadas y por tiempo adecuado (Trevino, 2014). Una vez identificado un caso como refractario al tratamiento, entran en escena alterativas terapéuticas variadas que incluyen la terapia de augmentación con estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos de segunda generación, terapia 18 electroconvulsiva y la alternativa que compete la presente investigación: esketamina (Trevino, 2014). La ketamina y su isómero la esketamina son antagonistas del recepto NMDA y han mostrado seguridad y eficacia rápida en el manejo de pacientes con depresión refractaria (Lipsitz et al., 2021). Lo novedoso de estos tratamientos no debería de minorizar lo valiosos que podrían suponer como herramientas en el arsenal terapéutico de los psiquiatras cuya formación debe estar abierta a la incorporación de nuevas alternativas terapéuticas. Se realizó una revisión sistemática de literatura de la evidencia científica a nivel internacional que potencialmente pueda avalar la instauración de regímenes terapéuticos con esketamina en paciente portadores de depresión refractaria. 19 3. Planteamiento del problema: 3.1 Descripción del problema: La depresión es una patología mental de gran impacto en la población mundial, siendo de las causas que generan más incapacidad y disfunción en todo el mundo. La depresión refractaria si bien representa una minoría, no deja de representar una población que merece la atención y es necesario replantear alternativas terapéuticas para disminuir su morbimortalidad a nivel nacional. Por la importancia anteriormente mencionada, se propone revisar: ¿cuál es la evidencia científica que respalda el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria basado en eficacia? 3.2 Pregunta de investigación: ¿Cuál es la evidencia científica que respalda el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria basado en eficacia? 20 4. Objetivos 4.1 Objetivo general: Examinar la evidencia científica que respalda la instauración de esquemas terapéuticos con esketamina en pacientes con depresión refractaria. 4.2 Objetivos específicos 4.2.1 Identificar la evidencia científica que avala el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria mediante una revisión bibliográfica. 4.2.2 Exponer las características de la esketamina para la instauración de tratamiento de la depresión refractaria a nivel nacional. 4.2.3 Establecer definiciones útiles validadas de depresión refractaria al tratamiento. 21 5. Limitaciones de investigación El infradiagnóstico de trastornos depresivos es una problemática que se relaciona con la desvaloración de la salud mental de la población a nivel mundial. Tal subregistro, se explica por el desconocimiento en cuanto a los criterios diagnósticos de trastornos depresivos, la escasa exploración de los mismos o bien la poca formación en las escuelas de medicina en cuanto a patología psiquiátrica se refiere. Por otra parte, el estigma de enfermedad mental en ocasiones proporciona una escasa búsqueda de asistencia en cuanto a patología mental concierne. Para ambas limitaciones, se propone una mejor formación en cuanto a patología psiquiátrica y campañas a nivel nacional de desestigmatización y reforzamiento de la salud mental como unos de los pilares de bienestar de los seres humanos. Se realizará una investigación de eficacia, con la limitación que conlleva, de índole comparativo con otros grupos de fármacos empleados por los mismos pacientes pertenecientes a dichos estudios. 22 6. Viabilidad de investigación La investigación que se realizará consiste en una revisión bibliográfica de evidencia científica que avale el uso de esketamina y ketamina en pacientes con depresión refractaria, lo cual podría suponer un beneficio a largo plazo en el manejo de dichos pacientes. Al tratarse de una revisión, realmente los obstáculos que se pueden presentar son escasos, porque el costo del estudio es bajo. Se estima un período de realización de la investigación de aproximadamente 6 meses. En esencia el principal obstáculo que se puede presentar va relacionado con la calidad de información que se encuentre disponible a nivel mundial al mismo tiempo que a nivel nacional, ya que la cantidad de información documentada al respecto puede ser escasa. Cabe destacar que el investigador ya tiene acceso a esta información y a las bases de datos al ser estudiante activo del Sistema de Estudios de Postgrados de la Universidad de Costa Rica, por lo que no es necesario invertir en recursos adicionales de fuentes de información. 23 7. Metodología 7.1 Diseño de investigación: Se trata de una revisión bibliográfica sistemática, investigación cualitativa, descriptiva, longitudinal y retrospectiva. Para este estudio se ha seleccionado la técnica de revisión bibliográfica. 7.2 Sujetos de la investigación: Los sujetos participantes del estudio corresponden a participantes portadores de depresión refractaria que se encuentran hospitalizados en el Hospital Nacional Psiquiátrico o bien en otros centros de la C.C.S.S. especializados donde se les brinde seguimiento por parte de Psiquiatría. 7.2.1 Grupos etarios participantes: El rango de edad propuesto de los participantes abarca desde adultos jóvenes (18 a 35 años), adultos (36 a 64 años) y adultos mayores (65 años o más). Se decide omitir población menor de edad por escasa evidencia científica disponible. 7.2.2 Poblaciones vulnerables: El estudio puede incluir el uso de esketamina en pacientes portadores de depresión refractaria que se encuentren hospitalizados. 7.3 Criterios de elegibilidad: Se consideraron elegibles los pacientes portadores de depresión refractaria independientemente de su género y etnia. Se incluyeron pacientes con depresión refractaria, tomando en consideración aquellos hospitalizados (considerados como vulnerables). Se realizó una selección manual. 24 7.3.1 Estrategias de búsqueda de información: Selección de fuentes de información incluyen: revistas, actas, tesis, libros y predominantemente artículos científicos. 7.3.2 Criterios de búsqueda: Evidencia científica que avala el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria. Medidores de respuesta al tratamiento (respuesta clínica y escalas para depresión). 7.4 Muestra / población: revisión bibliográfica sistemática, investigación cualitativa, descriptiva, longitudinal, retrospectiva. 7.5 Variables Respuesta al tratamiento Depresión refractaria 7.6 Tabla de registro Tabla 4. Tabla de registro Objetivo específico Variable y definición conceptual Indicador Categorías Criterios de medición Tipo de variable Escala de medición Identificar la evidencia científica que avala el uso de esketamina en pacientes con depresión refractaria mediante una revisión bibliográfica Respuesta al tratamiento Medidores de respuesta al tratamiento (respuesta clínica y escalas para depresión) Sí hubo respuesta No hubo respuesta Puntajes de escalas Categórica Nominal 25 Objetivo específico Variable y definición conceptu al Indicador Categoría s Criterios de medición Tipo de variable Escala de medició n Exponer las característic as de la esketamina para la instauración de tratamiento de la depresión refractaria a nivel nacional Depresió n refractari a Datos suministrad os por pacientes Sí hubo respuesta No hubo respuesta Respuest a Categóric a Nomina l 7.7 Centro asistencial, instituciones y seguimiento de los participantes de la investigación: la presente revisión bibliográfica se realizará predominantemente en el Hospital Nacional Psiquiátrico de la Caja Costarricense del Seguro Social. 7.8 Descripción de los procedimientos a realizar a cada participante en la investigación: al tratarse de una revisión bibliográfica no se realizará reclutamiento de participantes, proceso de consentimiento informado, ni se manejarán datos personales de ninguno participante. La información no amerita ningún resguardo en especial en cuanto a confidencialidad por tratarse de una revisión bibliográfica. Se recolectaron datos de artículos científicos sobre la ketamina y esketamina en pacientes con depresión refractaria al tratamiento, específicamente en bases de datos como Medline, Pubmed, Ebsco y bases de datos de la biblioteca médica Dr. Gonzalo González Murillo del Hospital Nacional Psiquiátrico. 26 Capítulo 2. Depresión refractaria al tratamiento 27 2.1 Definiciones y epidemiología Universalmente, de las definiciones más consensuadas para la depresión refractaria o resistente se propone relacionarla a los pacientes que no han respondido al menos a 2 antidepresivos diferentes en el episodio depresivo actual (Daly et al. 2019). Un concepto crucial al explicar la depresión refractaria consiste en la remisión de la depresión que se entiende como un estado de mejoría clínica, respecto a lo que fue anteriormente identificado en cada paciente. El término remisión, no se limita a la depresión refractaria pero a través de él, se puede concluir si hay o no fallo a la terapia antidepresiva (Zwart, 2019). Se considera respuesta clínica adecuada al tratamiento cuando se obtiene una mejoría de al menos un 50% en las escalas HAMD-17 (Escala de clasificación de Hamilton) o la MADRS (Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg). (Knöchel et al, 2015). Los pacientes con depresión resistente al tratamiento experimentan recaídas a una tasa más alta que aquellos pacientes que manifiestan episodios depresivos que sí responden al tratamiento. Incluso estos pacientes cuando eventualmente presenta respuesta clínica, la tasa de recaída durante el período de utilizar el tratamiento con el mismo antidepresivo es alta después de 2 (65% dentro de 3,1 meses) y 3 ensayos fallidos (71,1% dentro de 3,3 meses). Existe una necesidad insatisfecha sustancial de alternativas terapéuticas efectivas que puedan mantener los beneficios de los antidepresivos para la población con depresión refractaria al tratamiento (Daly et al. 2019). 2.2 Clasificación de depresión refractaria al tratamiento A lo largo de los años, la resistencia al tratamiento de la depresión se ha clasificado según el número de fracasos terapéuticos tanto a la medicación antidepresiva como a otras opciones terapéuticas. A continuación se presentan tres de las clasificaciones empleadas para estratificarla. 28 La primera corresponde al Massachusetts General Hospital Staging Method y consiste en asignar un puntaje según el número de estrategias terapéuticas utilizadas y categorizándola en tres niveles (Trevino, 2014). (Tabla 5) Tabla 5. Clasificación de depresión refractaria al tratamiento según el Massachusetts General Hospital Staging Method Nivel Característica I No hay respuesta adecuada por parte del paciente tras la utilización de un antidepresivo en la dosis adecuada durante seis o más semanas (1 punto por cada tratamiento utilizado). Esto representa la puntuación general de resistencia. II No hay mejoría del paciente tras la optimización de la dosis, duración o incluso combinación de diferentes métodos (0.5 puntos por cada intento de optimizar tratamiento). III Fracaso incluso al utilizar terapia electroconvulsiva. La segunda clasificación, corresponde a la planteada por Kasper y Akimova en 2013, que clasifica la depresión según su respuesta al tratamiento (Trevino, 2014). Tabla 6. Clasificación de depresión resistente al tratamiento de Kasper y Akimova Clasificación Característica Depresión con respuesta inadecuada al tratamiento La respuesta al tratamiento es insuficiente Depresión con tratamiento sin respuesta La respuesta al tratamiento tras la utilización de dos opciones terapéuticas es insuficiente Depresión refractaria al tratamiento La respuesta tras la utilización de varias opciones terapéuticas (al menos tres), es insuficiente Depresión crónica Depresión en la que los síntomas permanecen durante más de dos años Otra clasificación de la más aceptada por la sociedad médica, corresponde a la Escala de Thase y Rush (Tabla 7), que permite además de estadificar la resistencia, definir los criterios para depresión refractaria al tratamiento. Se clasifica resistencia al tratamiento a través de una escala continua de niveles que van desde inefectividad a 29 monoterapia hasta niveles de resistencia a múltiples antidepresivos y a terapia electroconvulsiva bilateral (Trevino, 2014). Tabla 7. Escala de Thase y Rush Nivel Tratamiento 0 Ausencia de tratamiento adecuado 1 Ausencia de respuesta a un tratamiento adecuado (monoterapia) 2 Ausencia de respuesta a dos tratamiento adecuados de diferente perfil farmacológico 3 Nivel 2+ fracaso de una estrategia de potenciación de un solo antidepresivo 4 Nivel 3+ fracaso de una segunda potenciación 5 Nivel 4+ fracaso de terapia electroconvulsiva (TEC) 2.3 Estrategias terapéuticas para la depresión refractaria al tratamiento El objetivo del tratamiento antidepresivo consiste en alcanzar una remisión completa de los síntomas depresivos. Se suele utilizar la Escala de calificación de la depresión de Hamilton-17 que establece como remisión, cuando se disminuye la puntuación inicial en dicha escala en más de un 50% o cuando alcanza una puntuación menor o igual a siete (Ionescu, 2015). Como primera opción de tratamiento se utiliza la combinación de farmacoterapia más psicoterapia, estrategia reconocida como la terapia combinada. Sin embargo, una alternativa razonable a este tipo de terapia es el empleo de la farmacoterapia por si sola o la psicoterapia sola. Cabe señalar que se recomienda la psicoterapia para el tratamiento inicial en pacientes con depresión leve, esto debido a la relación riesgo beneficio de las alternativas farmacológicas, aunque no se justifica su uso en casos leves (Sadock, 2022). En el tratamiento farmacológico de la depresión unipolar, se incluyen los antidepresivos de primera (antidepresivos tricíclicos) y segunda generación (inhibidores 30 selectivos de la recaptura de serotonina) (Simon, 2020). En cuanto a estrategias farmacológicas empleadas para alcanzar la remisión de síntomas se encuentran la sustitución de fármacos, terapia de combinación de fármacos y de potenciación (Pandarakalam, 2018). La sustitución de un fármaco antidepresivo por otro de su misma clase no suele producir un beneficio adicional (a excepción de los inhibidores selectivos de serotonina), mientras que el cambio de un antidepresivo por otro con un mecanismo de acción diferente supone un aumento en las tasas de respuesta. Los principales inconvenientes con esta estrategia son la aparición de síntomas de interrupción de un fármaco y al tiempo de espera necesario hasta que el nuevo fármaco produzca resultados deseados (Pandarakalam, 2018). La terapia de combinación de fármacos consiste en la utilización de más de un tipo de fármaco para el tratamiento de la enfermedad. Esta terapia presenta la desventaja de las interacciones farmacológicas derivadas de la mezcla de fármacos distintos. Por otra parte, esta estrategia presenta la ventaja de que, en comparación a la sustitución de un fármaco, no es necesario atravesar un período de espera hasta que aparezcan resultados deseados (Pandarakalam, 2018). La terapia de potenciación consiste en la utilización concomitante de fármacos antidepresivos con fármacos como antipsicóticos de segunda generación o litio para aumentar la posibilidad de respuesta antidepresiva. Esta práctica no está exenta de falta de respuesta y se asocia a mayor intolerancia a la medicación prescrita. El litio se ha usado extensamente como potenciador en el manejo de la depresión refractaria al tratamiento. Más que una acción potenciadora, se ha encontrado una aceleración en la respuesta antidepresiva (Pandarakalam, 2018). La dosis del antidepresivo instaurado debe permanecer sin cambios y el litio debe administrarse durante 2 a 4 semanas en la dosis objetivo antes de la evaluación de la respuesta del paciente. En caso de presentar una mejoría, el litio debe mantenerse durante al menos 12 meses (Dold, 2017). 31 Otras alternativas no farmacológicas que se utilizan para los casos de depresión refractaria consisten en la terapia electroconvulsiva y en la estimulación magnética transcraneal repetitiva (Pandarakalam, 2018). La terapia electroconvulsiva consiste en hacer pasar pequeñas corrientes eléctricas por el cerebro, generando una convulsión de mínima intensidad. A través de esto, se generan cambios neuroquímicos y estructurales en el cerebro, que pueden revertir los síntomas depresivos (Mayo Clinic, 2019). Por otra parte, la estimulación magnética transcraneal repetitiva emplea energía electromagnética para modificar la actividad cerebral. Es un procedimiento neuromodulativo, no invasivo ni convulsivo que consiste en colocar una bobina electromagnética sobre el cuero cabelludo del paciente para administrar un pulso electromagnético corto y potente, capaz de inducir corrientes eléctricas en la corteza cerebral. Está aprobado por la FDA para su uso en la depresión grave y en depresión refractaria al tratamiento desde el año 2018 (Philip, 2018). 2.4 Clínica y evolución Las manifestaciones clínicas de la depresión refractaria son similares a los episodios depresivos en general. Los síntomas se resumen en estado de ánimo depresivo, desesperanza, cambios en el sueño, libido y retraimiento social (ver anexo 1). Estos síntomas pueden variar en su tiempo de duración y conllevan a disfunción en diferentes ámbitos como social, laboral e interpersonal de los pacientes (American Psychiatric Association, 2014). En los pacientes con depresión refractarios al tratamiento, los síntomas pueden persistir más tiempo que en episodios depresivos habituales, esto por la falta de eficacia de las alternativas terapéuticas que terminan por asociar un empeoramiento clínico mayor de los pacientes (Rivzi et al., 2014). La depresión refractaria al tratamiento es una afección crónica y recurrente con una demanda creciente de farmacoterapias que brinden un beneficio prolongado. Es una condición médica que presenta una mayor probabilidad de recaída o de cronificarse que 32 los episodios depresivos convencionales. También, se encuentra asociada a mayores tasas de recurrencia (Ochs-Ross, 2020). Existen estudios que han buscado evaluar la seguridad, tolerabilidad y la eficacia del aerosol nasal de esketamina más antidepresivos orales para validar empíricamente su uso a largo plazo en pacientes con depresión refractaria. (Wajs et al., 2020). La ideación suicida y el comportamiento suicida están asociado a la depresión con poca respuesta al tratamiento con tasas de incidencia estimadas de 0,47% de suicidios completados y 4,66 intentos de suicidio por 100 años-paciente. Estas tasas son sustancialmente más altas que las de la población general con episodios depresivos y similares a las encontradas antes y después de tratamientos como la terapia electroconvulsiva que se ha resguardado para la aplicación en dicho grupo de pacientes (Wajs et al., 2020). 33 Capítulo 3. Esketamina para el manejo de la depresión refractaria al tratamiento 34 3.1 Química La ketamina o RS-ketamina es una mezcla racémica que contiene partes iguales de S-ketamina y R-ketamina. La esketamina es el nombre genérico que recibe el medicamento y su nombre internacional es el “clorhidrato de esketamina”. El nombre químico es (S)-2-(o-clorofenilo) Clorhidrato de -2-(metilamino) ciclohexanona (Figura 1). Su forma molecular es C12H16CINO.HCL y su peso molecular es de 274.2 gramos por mol (Salahudeen, 2020). Figura 1. Estructura química de esketamina 3.2 Farmacología La ketamina es un antagonista del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA), ha demostrado efectos antidepresivos rápidos y sostenido incluso hasta 2 meses después de su instauración en pacientes con depresión refractaria al tratamiento. La esketamina, el S-enantiómero de la ketamina se ha considerado que tiene mayor afinidad por los receptores NMDA, incluso siendo de 2-4 veces más potente que el R-enantiómero (Salahudeen, 2020). Las propiedades antidepresivas de la esketamina no están mediadas por vías moduladoras del estado de ánimo conocidas, como la monoamina, el ácido gamma- aminobutírico (GABA) o sistemas opioides. El mecanismo de acción específico en el caso de la depresión no se ha determinado con certeza. Se propone que la esketamina representa un antagonista no selectivo y no competitivo que actúa bloqueando el receptor NMDA en las interneuronas GABA y activa el receptor de ácido alfa-amino-3- 35 hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), aumentando la señalización neurotrófica que restaura la función sináptica. Se ha documentado que un antagonista de AMPA bloquea los efectos antidepresivos tanto de la esketamina como de la ketamina (Salahudeen, 2020). La acción de la esketamina sobre los receptores AMPA puede mejorar la plasticidad neuronal y la sinaptogénesis a través de señalización que da como resultado una mayor producción del factor neurotrórico derivado del cerebro (BDNF), que disminuye en la corteza prefrontal y el hipocampo en situaciones de estrés y depresión. Los receptores AMPA inician un proceso intracelular cascada que conduce a la liberación de BDNF y la estimulación del receptor de tropomiosina quinasa B (TrkB) que activa tanto el complejo de señalización mamaria de rapamicina 1 (mTORC1) como la proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular (MAPK/ERK), lo que resulta en un aumento de la síntesis de proteínas requeridas para la maduración y formación de sinapsis (Salahudeen, 2020). Los rápidos efectos evidentes de la esketamina dentro de aproximadamente 1 semana de iniciar el tratamiento probablemente estén relacionados con su efecto sobre la potenciación sináptica que puede mejorar la mitigación del pensamiento negativo asociados a la depresión. La evidencia sugiere que esketamina tiene un mejor efecto directo sobre el BDNF y mTORC1 que los antidepresivos orales actuales y esto podría explicar el inicio de acción rápido (Salahudeen, 2020). 3.3 Farmacocinética Se estima que la esketamina vía nasal presenta una biodisponibilidad media de 48% a través del primer paso hepático. Mientras que la biodisponibilidad estimada con la esketamina oral es de 11%. La absorción también depende de la técnica de administración y de la presencia de patología nasal que pueda impedir una adecuada absorción. Se especula que el paso del fármaco a través de los nervios trigémino y olfatorio facilita la entrada del fármaco en el sistema nervioso central (Salahudeen, 2020). 36 La esketamina se absorbe rápidamente en la mucosa oral tras la administración vía nasal y puede medirse en plasma a los 7 minutos posterior a la aplicación de una dosis de 28 mg. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) se estimó en 20- 40 minutos después de la última aplicación del spray (Salahudeen, 2020). Dosis de 28, 56 y 84 mg produjeron aumentos dependientes de la dosis en la concentración plasmática máxima (Cmáx) y en el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) de esketamina administrada mediante inhalador (Salahudeen, 2020). El volumen de distribución estimado es de 709 L, posterior a aplicación intravenosa. La esketamina se une en un 43-45% a proteínas plasmáticas. La esketamina se metaboliza ampliamente en el hígado y se realiza a través de las isoenzimas CYP2D6 y 3A4 del citocromo P450 con alguna entrada de 2C9 y 2C19 (Salahudeen, 2020). La vida media de esketamina oscila entre 7 y 12 horas, aunque hay un período de rápido descenso de las concentraciones plasmáticas durante 2-4 horas después de una concentración máxima. Muy poca esketamina se recupera sin cambios en la orina, mientras que los metabolitos se eliminan vía renal un 78% y con menos de 2% de recuperación en heces (Salahudeen, 2020). Tabla 8. Parámetros aproximados de farmacocinética de la esketamina Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Biodisponibilidad 48% Tmáx. 20-40 minutos Volumen: 709 L (tras aplicación intravenosa) Ligado a proteínas: 43- 45% Mediato por isoenzimas del citocromo P450: 2D6 y 3A4, con alguna entrada de 2C9 y 2C19 Vida media: 7-12 h Urinario: metabolitos 78% Heces: metabolitos <2% 3.4. Esketamina vía nasal La decisión clínica de prescribir esketamina debe ser tomada por un psiquiatra y su aplicación se encuentra diseñada para que sea el propio paciente quien se lo administre bajo supervisión directa de profesionales de la salud. Una sesión de tratamiento consiste 37 en la aplicación vía nasal de esketamina con un posterior periodo de observación seguido a una administración del medicamento. El momento preciso de la administración y el momento de observación tras la administración de esketamina se deben de realizar en un entorno clínico adecuado (Salahudeen, 2020). Previo a la administración de esketamina se debe determinar la presión arterial del paciente que se aplicará el fármaco. Si el potencial aumento la presión arterial o de la presión intracraneal supone un riesgo no se debe de suministrar esketamina. Mientras tanto, los pacientes conocidos cardiópatas o con enfermedades respiratorias significativas requieren de precauciones adicionales y en caso de considerarse aptos para la terapia de esketamina, el entorno clínico adecuado debe disponer de un equipo de reanimación apto y de profesionales capacitados para la reanimación pulmonar. Ejemplos de estas enfermedades son la insuficiencia pulmonar, apnea del sueño con obesidad mórbida, pacientes con bradi o taquiarritmias, antecedentes de infarto de miocardio y cardiopatías valvulares o insuficiencia cardiaca significativa (Salahudeen, 2020). Una vez administrada la esketamina vía nasal, el periodo de observación se confiere debido a la posible sedación, aumento de presión arterial y síntomas disociativos tras la aplicación del fármaco. Además, se debe de volver a determinar la presión arterial del paciente 40 minutos posterior a la aplicación del fármaco o incluso antes si se presentara un escenario clínico que lo amerite (Salahudeen, 2020). La esketamina vía nasal de un solo uso se encuentra aprobada por la F.D.A. para su uso ambulatorio, lo cual facilita el acceso a la misma. Cada dispositivo contiene dos pulverizaciones, una para cada fosa nasal. Cada aerosol corresponde un total de 32.3 mg de clorhidrato de esketamina, lo que equivale a 28 mg de esketamina en 0.2 mL de una solución acuosa transparente e incolora de pH 4,5 (Salahudeen, 2020). Esta presentación del fármaco contiene ingrediente inactivo como el monohidrato de ácido cítrico, edetato disódico, hidróxido de sodio y agua para inyección. Se recomienda 38 una temperatura de almacenamiento entre 20 y 25 grados Centígrados (68 a 77 grados Fahrenheit) (Salahudeen, 2020). Previo a la aplicación del dispositivo, el paciente debe sonarse la nariz y colocarse en una posición semi-reclinada. Se recomienda un período de descanso de 5 minutos antes de administrar un dispositivo posterior, para maximizar la absorción. Se requieren dos dispositivos para una dosis de 58 mg y tres dispositivos para una dosis de 84 mg. La dosis máxima estudiada en cualquier ensayo clínico fue de 84 mg dos veces por semana (Salahudeen, 2020). Para el tratamiento agudo de la depresión refractaria, la dosis recomendada de esketamina en aerosol nasal durante la fase de inducción es de dos aplicaciones a la semana durante 4 semanas, siendo la primera dosis de 56 mg y las dosis posteriores de 56 mg u 84 mg. Después de esta fase inicial, se reduce la dosis a una aplicación semanal de 56 mg u 84 mg. Posterior a las 8 semanas, en la fase de mantenimiento, se podrá administrar el tratamiento en unidosis de 56 mg u 84 mg semanal o bisemanal. (Salahudeen, 2020). En la tabla 9 se expone la posología recomendada de esketamina en pacientes menores de 65 años que presentan un trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento. Mientras que en la tabla 10, se señala la posología recomendada de esketamina en adultos mayores de 65 años con trastorno depresivo resistente al tratamiento (Salahudeen, 2020). Tabla 9. Posología recomendada de esketamina en adultos menores de 65 años con trastorno depresivo mayor refractaria al tratamiento Fase de inducción (semana 1-4) Fase de mantenimiento Dosis inicial: 56 mg (en el día 1) Semanas 5-8: 56 mg u 84 mg con aplicaciones una vez por semana Dosis posteriores al día 1: 56 mg u 84 mg dos veces por semana Desde semana 9: aplicaciones de 56 mg u 84 mg cada 2 semanas o una vez por semana 39 Tabla 10. Posología recomendada de esketamina en adultos mayores de 65 años con trastorno depresivo mayor refractaria al tratamiento Fase de inducción (semana 1-4) Fase de mantenimiento Dosis inicial: 28 mg (en el día 1) Semana 5-8: 28 mg, 56 mg u 84 mg, con aplicaciones una vez por semana. Cada aumento de dosis debe hacerse mediante incrementos de 28 mg Dosis posteriores al día 1: 28 mg, 56 mg y 84 mg dos veces por semana. Cada aumento de dosis debe hacerse mediante incrementos de 28 mg Desde la semana 9: 29 mg, 56 mg u 84 mg cada 2 semanas o una vez por semana. Cada aumento de dosis debe hacerse mediante incrementos de 28 mg Cabe señalar que en la población de pacientes tanto los menores de 65 años como los mayores de 65 años con depresión refractaria al tratamiento, al cabo de la fase de inducción, se deben evaluar los efectos beneficiosos del tratamiento y determinar la necesidad de continuar con el mismo. Mientras que en la fase de mantenimiento, la necesidad de continuar el tratamiento se debe de evaluar periódicamente (Ochs-Ross, 2020). El fabricante asegura el medicamento está diseñado para usarse bajo la supervisión directa de un profesional de la salud, lo que hace su aplicación y control más compleja en comparación con los antidepresivos orales (Salahudeen, 2020). Debido a la alta incidencia relativa de disociación y sedación asociada a la esketamina intranasal, la F.D.A. emitió en su etiqueta, una advertencia para la sedación y disociación y recomienda que los pacientes sean monitoreados durante al menos 2 horas después de la administración del fármaco. Este requisito y las implicaciones financieras asociadas podrían dificultar la aplicación de esketamina (Salahudeen, 2020). El costo de la esketamina en el mercado de Estado Unidos es de $590 por dosis de 56 mg (dos dispositivos) y $885 por 84 mg (tres dispositivos). El costo del primer mes de 40 tratamiento sería aproximadamente $4800 a $6800, mientras que durante la etapa de mantenimiento sería aproximadamente $1200 a $3600 por mes (Salahudeen, 2020). 3.5 Seguridad 3.5.1 Efectos adversos Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son náuseas, sedación o crisis disociativas, vértigo, ansiedad, hipoestesia, letargia, vómitos e hipertensión (Tabla 2). La aplicación de esketamina se ha asociado con un aumento transitorio de 7-9 mmHg en la presión arterial sistólica y un aumento de 4-6 mmHg en la presión arterial diastólica los cuales alcanzaron su punto máximo a los 40 minutos después de la dosis y regresaron a un nivel o estado basal a las 2 horas posteriores. Los aumentos mayores de cifras tensionales se observaron desde el inicio durante ambos períodos del estudio (dos períodos de 1 semana cada uno) en el grupo de 84 mg de esketamina. Por otra parte, un grupo pequeño que varía entre 8-17% presentaron hipertensión clínicamente significativa con un rango de aumento de 40 mmHg en presión arterial sistólica y/o un rango de hasta 25 mmHg en presión arterial diastólica (Salahudeen, 2020). Según el estudio SUSTAIN-2, la mayoría de efectos adversos emergentes tras la aplicación de esketamina fueron de gravedad leve o moderada y la incidencia de efectos adversos graves fue baja. La mayoría de pacientes con efectos adversos graves se recuperaron o se estaban recuperando al cierre del estudio. En dicho estudio, dos muertes notificadas durante la realización de la investigación no se atribuyeron al uso de esketamina por determinación de los investigadores. La mayoría de efectos adversos clínicamente significativos en dicho estudio se resolvieron el mismo día de la administración (Wajs et al. 2020). En pacientes con bajo riesgo cardiovascular al inicio del estudio SUSTAIN-2, los aumentos de la presión arterial observados después de la administración de esketamina fueron generalmente transitorios y llevaron a la suspensión en el 0.7% de los pacientes (Wajs et al. 2020). 41 En la tabla 11, se encuentran los principales efectos adversos encontrados en pacientes que recibieron esketamina con sus respectivos porcentajes de aparición (Salahudeen, 2020). Tabla 11. Principales efectos adversos de la esketamina Efectos adversos Frecuencia de aparición Mareos 31% Disociación 27% Cefalea 27% Somnolencia 18% Vértigo 16% Vómitos 11% Aumento de presión arterial 10% Cabe señalar que no existe un antídoto específico para la sobredosis de esketamina, en cuyo caso se debería de valorar involucrar múltiples medicamentos acordes a los síntomas clínicos específicos que evidencie el paciente. Además, la administración de una dosis supraterapéutica de esketamina mediante la vía intranasal (Salahudeen, 2020). 3.5.2 Interacciones farmacológicas En cuanto a interacciones farmacológicas, los depresores del sistema nervioso central como lo son benzodiacepinas, alcohol y opioides pueden aumentar la sedación. Por otra parte, los psicoestimulantes como las anfetaminas, modafinilo, metilfenidato pueden generar hipertensión (Salahudeen, 2020). 3.5.3 Contraindicaciones A nivel de contraindicaciones se encuentran dos grupos de condiciones específicas que son: pacientes que han presentado hipersensibilidad al principio activo de la esketamina o alguno de los excipientes de fármacos y pacientes en quienes el aumento de la presión arterial o de la presión intracraneal supongan un riesgo grave como lo son pacientes con antecedentes de hemorragia cerebral, aneurismas y eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio (Salahudeen, 2020). 42 3.5.4 Embarazo y lactancia La esketamina intranasal no se recomienda en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos de cualquier tipo ni en mujeres embarazadas. Específicamente en mujeres embarazadas, la información es limitada pues no hay datos suficientes más allá de los encontrados en estudios realizados en animales con la ketamina donde se ha encontrado neurotoxicidad, hallazgos que no se han descartado con esketamina. En caso de que una mujer quede embarazada durante el tratamiento de esketamina, se debe suspender el tratamiento, se debe informar a la paciente del riesgo que el tratamiento le confiere al feto y se le deben ofrecer alternativas terapéuticas a la mayor brevedad posible (Salahudeen, 2020). Durante periodos de lactancia, se desconoce si la esketamina se excreta en la leche materna por lo que no se puede descartar dicho riesgo para los lactantes. Se debe de decidir la interrupción de la lactancia o el uso de esketamina tomando en cuenta el riesgo beneficio para el binomio madre y lactante (Salahudeen, 2020). 6. Eficacia La esketamina fue aprobada por la F.D.A. para el tratamiento de depresión en adultos en el año 2019. La esketamina tiene la ventaja sobre la ketamina de encontrarse disponible en presentación intranasal, lo cual representa una vía de administración de más fácil acceso (Sadock, 2022). En cuanto a la combinación de esketamina junto con otros antidepresivos, estudios han demostrado que después de la semana 16 de iniciado el tratamiento, la continuación de esketamina más un antidepresivo conduce a una superioridad marcada y clínicamente significativa mayor en comparación con una antidepresivo más placebo para la prevención de recaídas en pacientes con depresión refractaria al tratamiento y esto proporciona más datos de seguridad que respaldan un resultado positivo a nivel de riesgo beneficio a largo plazo (Daly et al. 2019). 43 De los principales estudios más relevantes que han respaldado el uso de esketamina como alternativa terapéutica en pacientes con depresión resistente al tratamiento se encuentran los realizados para evaluar tolerancia y eficacia a corto y a largo plazo. Los estudios a corto plazo (4 semanas) se encuentran 3 estudios de fase 3 que corresponden al estudio conocido como TRANSFORM-1, TRANSFORM-2 cuya población estudiada se encuentra entre los 18 y menores de 65 años y el estudio TRANSFORM-3 cuya población se encontraba en adultos mayores de 65 años. En todos los estudios a corto plazo, se inició la esketamina durante el primer día, con un antidepresivo oral (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y norepinefrina), esto basado en el historial farmacológico de cada paciente. En estos estudios, la variable primaria de eficacia fue el cambio de la puntuación total de la MADRS desde el valor basal al día 28 de terapia farmacológica. (Ochs-Ross, 2020). Según el estudio TRANSFORM-1, se observó un efecto clínicamente significativo del tratamiento en el cambio de las puntuaciones totales de la MADS respecto a las basales al final de la inducción de 4 semanas al instaurar Esketamina (Spravato) más un antidepresivo oral en comparación a utilizar un inhalador con placebo sumado a un antidepresivo oral. Por otra parte, el estudio TRANSFORM-2, al utilizar esketamina más un antidepresivo oral de nuevo inicio mostró superioridad clínicamente significativa comparado con un antidepresivo oral más un inhalador con placebo. Además, en dichos casos, se observó una reducción de síntomas al cabo de tan sólo 24 horas de la aplicación de la dosis (Ochs-Ross, 2020). Finalmente, en el estudio TRANSFORM-3 cuya población abarcaba adultos mayores de 65 años, se encontró un efecto clínicamente significativo, pero no estadísticamente determinante del tratamiento en el cambio de las puntuaciones totales de la MADRS respecto a las basales al final del tratamiento frente a las 4 semanas de iniciado el régimen terapéutico de esketamina más un antidepresivo oral de inicio, comparado con antidepresivo sumado a inhalador con placebo. Al realizar un análisis de subgrupos, se ha sugerido una eficacia limitada en pacientes mayores de 75 años (Ochs-Ross, 2020). 44 A nivel de estudios para evaluar a largo plazo el impacto de la instauración de terapia farmacológica con esketamina se encuentran principalmente los estudios SUSTAIN-1 y SUSTAIN-2. El estudio SUSTAIN-1 demostró el mantenimiento de la eficacia antidepresiva mediante la prevención de recaídas. En dicho estudio, la primera variable para valorar la prevención de recaídas depresivas fue el tiempo hasta presentar la recaída. Al cabo de 16 semanas del período de tratamiento se aleatorizaron a los pacientes en remisión estable o respuesta estable para continuar la esketamina o retirarla y cambiarlo por un inhalador con placebo. Se definió como remisión estable la puntuación total de la MADRS menor o igual a 12 en al menos 3 de las últimas 4 semanas y como respuesta estable la reducción mayor o igual a 50% de la puntuación total de la MADRS respecto al valor basal durante las últimas 2 semanas de la fase de optimización, pero sin remisión estable (Daly et al., 2019). En el estudio SUSTAIN-1, los resultados de eficacia fueron consistentes en los pacientes con respuesta estable que continuaron el tratamiento con esketamina más antidepresivo oral. En el estudio, los pacientes que recibieron esketamina en conjunto con un antidepresivo oral, mostraron un tiempo hasta la recaída de los síntomas depresivos estadísticamente mayor que los pacientes con un antidepresivo oral de nuevo inicio más placebo. La mediana del tiempo hasta la recaída en pacientes que utilizaron inhaladores con placebo más antidepresivo oral fue de 88 días mientras que en el grupo que utilizo inhaladores con esketamina más un antidepresivo oral fue de 635 días (Daly et al., 2019). También, en el estudio SUSTAIN-1, los pacientes en remisión estable que continuaron el tratamiento con esketamina más un antidepresivo oral mostraron un tiempo estadísticamente significativo mayor hasta la recaída de los síntomas depresivos que los que recibieron un antidepresivo oral de nuevo inicio más un inhalador con placebo. La recaída se definió como una puntuación total de la MADRS mayor o igual a 22 durante 2 semanas consecutivas o la hospitalización por empeoramiento de la depresión o cualquier acontecimiento de relevancia clínica sugestivo de una recaída. La 45 mediana del tiempo hasta la recaída en el grupo de antidepresivo oral más placebo fue de 273 días, en comparación al uso de esketamina más antidepresivo oral que no se pudo calcular pues este grupo no alcanzó una tasa de recaída del 50% (Daly et al., 2019). Tabla 12. Comparación de eficacia en prevención de recaídas Parámetro clínico Inhalador con placebo más antidepresivo oral Inhalador con esketamina más antidepresivo oral Tiempo hasta recaída en pacientes que presentaron respuesta estable 88 días 635 días Tiempo hasta recaída en pacientes que presentaron remisión estable 273 días No se alcanzó una tasa de recaída del 50% A largo plazo, el estudio SUSTAIN-2 demostró seguridad favorable y tolerabilidad manejable hasta durante 1 año en pacientes con depresión refractaria. En dicho estudio, el 14,5% de los pacientes que no tenían ideación suicida al inicio informaron una nueva ideación suicida, 6 pacientes (0,7%) intentaron suicidarse (1,571 por 100 años-paciente) y 1 paciente se suicidó (0,262 por 100 años-paciente) (Wajs et al., 2020). 46 Capítulo 4. Conclusiones 47 La información expuesta en la presente revisión bibliográfica evidencia que la esketamina vía nasal se asocia a una mejoría clínica significativa en el manejo de sintomatología depresiva refractaria en comparación a pacientes que poseen tratamientos antidepresivos habituales por sí solos. Una de las razones más llamativas en la exploración del uso de la esketamina, corresponde a que la misma supone una alternativa terapéutica diferente al abordaje tradicional farmacológico de tratamiento antidepresivo dirigido a las monoaminas como lo son los inhibidores selectivos de la serotonina y otros agentes antidepresivos. Sin embargo, cabe señalar que la esketamina no aspira a reemplazar tratamiento antidepresivo oral, sino que representa una alternativa paralela al uso de antidepresivos orales, siendo en estos casos donde se ha encontrado mayor evidencia del beneficio de clínico en el manejo de pacientes con depresión refractaria al tratamiento. Debido a su eficacia demostrada y la instauración de su efecto relativamente rápido, se podría plantear su utilización a nivel ambulatorio al igual que otras estrategias no farmacológicas como lo son la terapia electroconvulsiva (T.E.C.) y la estimulación magnética transcraneal. Estas últimas ya cuentan con lineamientos y su respectivo uso a nivel ambulatorio en la seguridad social costarricense, los cuales a su vez podrían representar una guía a la hora del establecimiento de protocolos institucionales en la Caja Costarricense del Seguro Social para la implementación de esketamina para pacientes refractarios al tratamiento. Un aspecto a considerar es que al igual que la terapia electroconvulsiva y la estimulación magnética transcraneal para poderse aplicar requieren de un medio en el que se puedan controlar posibles reacciones adversas, la información recopilada evidencia la normativa establecida en el uso de la esketamina también en un entorno clínico adecuado. Esto representa un aumento en el costo de su implementación pues es necesario tanto el equipo médico como el profesional sanitario adecuado para el manejo de potenciales complicaciones posterior al tratamiento. 48 Lo anterior es importante a considerar debido a que, si bien es un medicamento costoso al menos con respecto a las cifras manejadas a nivel internacional, su eficacia y su impacto beneficioso, a largo plazo podría verse como una inversión, incluso a futuro hasta más económica que la instauración de otros esquemas farmacológicos tomando en cuenta lo lento que puede resultar la espera para la respectiva eventual respuesta. Según la información recopilada, la esketamina corresponde a una alternativa terapéutica cuya aplicación se limita al uso en pacientes resistentes al tratamiento, pues también se puede alcanzar remisión clínica de sintomatología antidepresiva con tratamientos convencionales. Además, una vez identificada la refractariedad al tratamiento, se debe nuevamente seleccionar si el paciente no presenta ninguna contraindicación médica para su uso, si no hay posibilidad de un embarazo por parte de la paciente al no haber suficientes investigaciones respecto a su uso en dicho subgrupo de pacientes. Finalmente, una vez atravesado el proceso de selección y en caso de considerarse al paciente apto para recibir esketamina vía nasal, se deben seguir las diferentes recomendaciones de posología acorde a grupo etario tanto durante la fase inicio como de mantenimiento. Pese a ser una alternativa terapéutica reciente, existe información acerca de los efectos antidepresivos a largo plazo, generando periodos mucho mayores entre recaídas de sintomatología antidepresiva. Esto es un aspecto importante a continuar evaluando, pues podría suponer una ventaja clínica que lograría añadirle un papel más protagónico en el manejo de la depresión, extrapolándolo incluso a niveles iniciales en el manejo de la depresión y no limitándolo a los casos de depresión refractaria únicamente. En conclusión, la esketamina consiste en una opción segura y eficaz en el manejo de pacientes con depresión refractaria con beneficios clínicos comprobados tanto en estudios a corto como a largo plazo. 49 Referencias bibliográficas 1. American Psychiatric Association. (2014). Trastornos depresivos. Manual Diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. (5ta edición).Editorial. https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425787 2. Case, B. G., Bertollo, D. N., Laska, E. M., Price, L. H., Siegel, C. E., Olfson, M., Marcus, S. C. (2013). Declining use of electroconvulsive therapy in United States general hospitals. 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