UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO CARACTERIZACIÓN DEL DOLOR CRÓNICO EN PACIENTES POSTERIOR A UN EVENTO CEREBROVASCULAR QUE SON ATENDIDOS EN EL CENTRO NACIONAL DE REHABILITACIÓN (CENARE) ENTRE ENERO Y MARZO DEL 2023 Tesis sometida a la consideración de la Comisión de Estudios de Posgrado en Medicina para optar por el grado de Especialidad en Neurología CANDIDATO: DR. JUAN PABLO MUÑOZ MURILLO Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2023 ii Dedicatoria A mis padres porque siempre han estado a mi lado dándome su amor y respaldo incondicional, aconsejándome en cada paso, en los días y noches más difíciles, compartiendo penas y alegrías; les dedico este logro que sin ustedes no hubiera sido posible. iii Agradecimientos Al Dr. Sixto Bogantes Ledezma por su apoyo invaluable y colaboración constante, durante este proyecto y toda mi residencia. Alguien que se puede llamar un verdadero Maestro y Profesional. Al Dr. Marvin Heyden Cordero por su confianza, su valioso apoyo y sabios consejos. A la Dra. María José Gallardo Arriagada por su contribución y accesibilidad como mi tutora institucional, para poder realizar este estudio. Al equipo de neurología del Hospital Nacional del Niños, Dra. Laura Hernández, Dra. Adriana Ulate, Dr Roberto Brian y Dr. Gutiérrez por su apoyo y contribución en mi formación, más de lo que pudieron darse cuenta. A los pacientes por su tiempo y anuencia que me permitieron elaborar esta tesis. A la Licda. Liliana Quesada Corella por su valiosa ayuda, perseverancia y acompañamiento en mis estudios. iv Esta tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Neurología. ______________________________________ Dr. Sixto Bogantes Ledezma Tutor de Tesis ________________________________________ Dr. Marvin Heyden Cordero Lector de Tesis ________________________________________ Dr. Miguel Barboza Elizondo Lector de Tesis ________________________________________ Dr. Roberto Vargas Howell Coordinador del Posgrado en Neurología ___________________________________ Dr. Juan Pablo Muñoz Murillo Sustentante v Tabla de contenidos Dedicatoria ............................................................................................................. ii Agradecimientos .................................................................................................. iii Resumen .............................................................................................................. vii Abstract .............................................................................................................. viii Lista de tablas ...................................................................................................... ix Lista de figuras ..................................................................................................... xi Lista de abreviaturas ......................................................................................... xiii Introducción .......................................................................................................... 1 CAPÍTULO I: MARCO TEÓRICO ........................................................................... 3 Sección I: Fisiopatología del dolor ................................................................................................... 4 Sección II: La matriz del dolor ......................................................................................................... 9 Sección III: Vías moduladoras descendentes ................................................................................ 12 Sección IV: Modulación a nivel de la Medula espinal y el SNP ..................................................... 14 Sección V: Mecanismo de cronicidad del dolor ............................................................................ 17 Sección VI: Tipos de dolor ............................................................................................................. 21 Sección VII: Dolor Nociplástico ...................................................................................................... 24 Sección VIII: Dolor de origen central ............................................................................................. 30 Sección IX: Aspectos psicológicos del dolor .................................................................................. 39 Sección X: Dolor, calidad de vida y apoyo social ........................................................................... 43 Sección XI: Sueño y Dolor crónico ................................................................................................. 47 Sección XII: Dolor crónico en pacientes postictus ......................................................................... 51 Sección XIII: Escalas utilizadas ....................................................................................................... 56 CAPÍTULO II: PROTOCOLO DE ESTUDIO ......................................................... 60 CAPÍTULO III: RESULTADOS.............................................................................. 77 CAPÍTULO IV: DISCUSIÓN .................................................................................. 85 CAPÍTULO V: LIMITACIONES Y SESGOS ......................................................... 114 vi Limitaciones ................................................................................................................................ 115 Sesgos .......................................................................................................................................... 115 CAPÍTULO VI: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES .............................. 117 Conclusiones ............................................................................................................................... 118 Recomendaciones ....................................................................................................................... 119 Bibliografía ........................................................................................................ 121 Anexos ............................................................................................................... 134 vii RESUMEN Introducción: El dolor crónico después de un EVC es un síntoma frecuente que muchos profesionales de la salud no comprenden bien. Este problema se puede pasar por alto debido a sus características variables, problemas médicos comórbidos o deficiencias en la cognición o la comunicación que presenta el paciente. El efecto del dolor en el proceso de recuperación puede afectar sustancialmente la calidad de vida futura del individuo al impedir una participación y aprovechamiento óptimos durante la rehabilitación. El dolor crónico posterior al EVC a menudo es refractario o responde de manera incompleta a la medicación y otros tratamientos y, por lo tanto, es difícil de controlar para muchos pacientes. Objetivo: Caracterizar los tipos de dolor crónico que desarrollan los pacientes, posterior a un evento cerebrovascular isquémico o hemorrágico, tanto internados como ambulatorios del Centro Nacional de Rehabilitación (CENARE) entre enero y marzo del 2023. Metodología: Una vez obtenido el consentimiento informado, se realizó la revisión del expediente clínico de cada paciente en el programa de rehabilitación de ictus, seleccionando a quienes cumplían con los criterios de inclusión y exclusión, se procedió con la entrevista sobre características del dolor y sus aspectos involucrados y aplicación de escalas correspondientes seleccionadas. Se buscó la neuroimagen para la correlación de la zona lesionada y la naturaleza del dolor. El análisis de los datos se realizó por medio de estadística descriptiva, y posteriormente se realizaron las correlaciones necesarias de datos con estadística inferencial. Resultados: Se obtuvo una muestra de 63 pacientes, de los cuales 33 eran hombres y 30 mujeres. La mayoría pertenecientes al Gran Área Metropolitana y con una edad promedio de 57 años. La localización más frecuente del dolor fueron los hombros y la cabeza, y el tipo de dolor más prevalente fue el neuropático, con una asociación estadísticamente significativa con el deterioro de calidad de vida, esta a su vez asociado a la red de apoyo; más de un 70% con algún grado de respuesta a la terapia brindada. En la mayoría de las neuroimágenes se logró identificar lesiones correspondientes a la matriz del dolor en casi todos los casos de dolor neuropático. Como hallazgo particularmente relevante se evidencio una asociación fuerte entre el dolor neuropático y la lesión de ganglios basales. Conclusiones: Esta es la primera investigación nacional que evalúa diferentes aspectos del dolor crónico posterior a un EVC, incluida epidemiología, demografía, clínica, aspectos imagenológicos, de calidad de vida y red de apoyo. Planteando un posible modelo integral de evaluación de estos pacientes en una consulta inicial de abordaje de dolor. La consistencia que se demostró entre las diferentes escalas seleccionadas presenta un preámbulo para un modelo práctico a utilizar en la consulta no solo de unidades de dolor o clínicas de ictus, sino para el primer abordaje y seguimiento de otros pacientes con dolor crónico de diversa etiología. Los hallazgos imagenológicos, coinciden con datos de estudios previos en cuanto al papel de los ganglios basales y la dopamina en el dolor crónico. viii ABSTRACT Introduction: Chronic pain after a stroke is a frequent symptom that many health professionals do not understand well. This problem may be overlooked due to its variable characteristics, comorbid medical problems, or deficits in cognition or communication presented by the patient. The effect of pain on the recovery process can substantially affect the individual's future quality of life by preventing optimal participation and performance during rehabilitation. Chronic post-stroke pain is often refractory or incompletely responsive to medication and other treatments and is therefore difficult to control for many patients. Objective: To characterize the types of chronic pain that patients develop after an ischemic or hemorrhagic cerebrovascular event, both hospitalized and outpatients at the National Rehabilitation Center (CENARE) between January and March 2023. Methodology: Once the informed consent was obtained, the clinical record of each patient in the stroke rehabilitation program was reviewed, selecting those who approved with the inclusion and exclusion criteria, the interview on pain characteristics and its aspects involved and application of selected corresponding scales. Neuroimaging was sought to correlate the injured area and the nature of the pain. The analysis of the data was carried out by means of descriptive statistics, and later the necessary correlations of data with inferential statistics were made. Results: A sample of 63 patients was obtained, of which 33 were men and 30 women. The majority belonging to the Greater Metropolitan Area and with an average age of 57 Yeats. The most frequent location of pain was the shoulders and the head, and the most prevalent type of pain was neuropathic, with statistically significant evidence with the deterioration of quality of life, this in turn associated with the support network; more than 70% with some degree of response to the therapy provided. Lesions corresponding to the pain matrix will be identified on most neuroimaging in almost all cases of neuropathic pain. As a particularly relevant finding, a strong association between neuropathic pain and basal ganglia lesion is evident. Conclusions: This is the first national investigation that evaluates different aspects of chronic pain after a stroke, including epidemiology, demographics, clinical features, imaging aspects, quality of life, and support network. Proposing a possible comprehensive model of evaluation of these patients in an initial pain management consultation. The consistency that was demonstrated between the different selected scales presents a preamble to a practical model to be used in consultation not only with pain units or stroke clinics, but also for the first approach and follow-up of other patients with chronic pain of various aetiology. The imaging findings coincide with data from previous studies regarding the role of the basal ganglia and dopamine in chronic pain. ix Lista de tablas Tabla 1. Fisiopatología de las lesiones del SNC ................................................... 35 Tabla 2. Cronograma del estudio .......................................................................... 64 Tabla 3, Operacionalización de las variables ........................................................ 65 Tabla 4. Distribución de pacientes según sexo y décadas de vida atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 .......................................................... 142 Tabla 5. Comparación del porcentaje de pacientes por provincia de procedencia atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 con el porcentaje poblacional por provi;05ncia proyectado del año 2022. ................................... 143 Tabla 6. Distribución de pacientes según provincia de procedencia y sexo atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ................................. 143 Tabla 7. Distribución de pacientes según su condición predisponente para presentar dolor crónico atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ......................................................................................................................... 144 Tabla 8. Distribución de pacientes según la localización anatómica del dolor crónico atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ................... 145 Tabla 9. Distribución de pacientes según su ubicación en la Escala Visual Analógica (EVA) atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ...... 146 Tabla 10. Distribución de pacientes por puntaje obtenido en la escala de respuesta al tratamiento PGI-I atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 . 146 Tabla 11. Distribución de pacientes según el puntaje obtenido en la escala DN4 para valoración de dolor neuropático atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ................................................................................................ 147 Tabla 12. Distribución de pacientes por puntaje obtenido en la escala de RANKIN atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ................................. 148 Tabla 13. Distribución de pacientes por sexo según su ubicación en la escala de RANKIN atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ................. 148 Tabla 14. Distribución de pacientes por puntaje obtenido en la escala de Lattinen atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ................................. 148 Tabla 15. Distribución de pacientes por porcentaje global obtenido en el Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ......................................................................................................................... 149 Tabla 16. Distribución de pacientes por porcentaje obtenido en el apartado de Energía del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ............................................................................................ 151 Tabla 17. Distribución de pacientes por porcentaje obtenido en el apartado de Dolor del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ................................................................................................ 152 x Tabla 18. Distribución de pacientes por porcentaje obtenido en el apartado de Movilidad del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. .................................................................................. 153 Tabla 19. Distribución de pacientes por porcentaje obtenido en el apartado de Emocional del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023 ................................................................................... 153 Tabla 20. Distribución de pacientes por porcentaje obtenido en el apartado de Sueño del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ............................................................................................... 154 Tabla 21. Distribución de pacientes por porcentaje obtenido en el apartado de Aislamiento Social del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ......................................................................... 155 Tabla 22. Distribución de pacientes por número de áreas limitadas por el estado de salud del Perfil de Salud de Nottingham atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ............................................................................................ 155 Tabla 23. Resultados estadísticos de asociación entre pacientes con dolor neuropático identificado por la escala DN4 y el puntaje global cuestionario NHP de calidad de vida, y los 6 apartados que lo conforman. ................................. 156 Tabla 24. Distribución de pacientes por provincia de procedencia y sexo según su categoría en el cuestionario de red de apoyo MOS atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. ......................................................................... 157 Tabla 25. Relación de las áreas lesionadas en la neuroimagen y el porcentaje de afectación del dolor neuropático de los pacientes atendidos en el CENARE entre enero y marzo del 2023. .................................................................................. 158 xi Lista de figuras Figura 1. Propuesta de descriptores de dolor crónico para la IASP……………….26 Figura 2. Factores psicológicos predictores de discapacidad y cronicidad……….40 Figura 3. Esquema de conducta de enfermedad y dolor crónico…………………..41 Figura 4. Posibles mecanismos de la relación entre dolor y sueño………………..50 Figura 5. Diagrama de flujo sobre los posibles responsables del HDPI…………..55 Figura 6. Distribución de pacientes según el IMC atendidos en el CENARE……157 Figura 7. Distribución de pacientes según el tiempo de aparición del dolor después del EVC………………………………………………………………………………….157 Figura 8. Distribución de pacientes según el tiempo que llevan con dolor crónico después de EVC……………………………………………………………………….158 Figura 9. Histograma que muestra la frecuencia del puntaje de la EVA…………158 Figura 10. Distribución por sexo según promedio de la EVA………………………159 Figura 11. Diagrama de dispersión que muestra la relación positiva del puntaje de la EVA con el apartado “dolor” del NHP……………………………………………...159 Figura 12. Diagrama de dispersión que muestra la relación positiva del puntaje de la prueba de Lattinen con la EVA……………………………………………………..160 Figura 13. Diagrama de dispersión que muestra la relación positiva del puntaje de la escala de Rankin modificada con la EVA…………………………………………160 Figura 14. Pacientes por puntaje obtenido en la escala de Lattinen……………..161 Figura 15. Histograma que muestra una distribución normal en el puntaje de la prueba de Lattinen……………………………………………………………………..161 Figura 16. Diagrama de dispersión que muestra la relación de la prueba de Lattinen con el porcentaje de deterioro de la calidad de vida……………………..162 xii Figura 17. Diagrama de dispersión que muestra la relación entre la escala PGI-1 en relación al porcentaje de deterioro de calidad de vida del NHP………..……..162 Figura 18. Diagrama de dispersión que muestra la relación del puntaje obtenido en la escala de Rankin modificado y el apartado “movilidad” del NHP……………...163 Figura 19. Diagrama de dispersión que muestra la relación del puntaje obtenido en la escala de Rankin modificado y el apartado “dolor” del NHP……………………163 Figura 20. Diagrama de dispersión que muestra la relación del porcentaje obtenido en los apartados “movilidad” y “dolor” del NHP……………………………………..164 Figura 21. Diagrama de dispersión que muestra la relación del porcentaje obtenido en los apartados “emocional” y “aislamiento social” del NHP……………………..164 Figura 22. Diagrama de dispersión que muestra la relación del porcentaje obtenido en los apartados “movilidad” y “aislamiento social” del NHP……………………...165 Figura 23. Gráfico que muestra la distribución por sexo del promedio de áreas afectadas del NHP……………………………………………………………………..165 Figura 24. Gráfico que muestra la distribución de la red de apoyo vs la afectación en la calidad de vida……………………………………………………………………166 Figura 25. Esquema de vías de muerte celular en isquemia cerebral mediado por el Factor inducible de hipoxia-1α………………………………………………..……166 Figura 26. Ganglios Basales y Sistemas del Dolor………………………………....167 Figura 27. IRM BOLD. Activación de GB en dolor y analgesia……………………167 xiii Lista de abreviaturas AA Acontecimiento adversos ABVD Actividades básicas de vida diaria ADT Antidepresivos tricíclicos AINES Antinflamatorios no esteroideos APME Asta posterior de la medula espinal BPI-SF Cuestionario breve para la evaluación del dolor CEC Comité Ético Científico CENARE Centro Nacional de Rehabilitación DCA Daño cerebral adquirido DCPI Dolor central posictus DN4 Douleur Neuropathique-4 DNC Dolor neuropático central DNCPE Dolor neuropático central post-EVC EVA Escala Visual analógica EVC Evento Vascular Cerebral FACs Fármacos anticonvulsivantes GB Ganglios basales HDH Hombro doloroso del hemipléjico IASP Asociación internacional para el estudio del dolor IMC Índice de Masa Corporal INEC Instituto Nacional de Estadística y Censos xiv NHP Perfil de Salud de Nothingham NMDA N-acetil D-aspartato PGI-I Patient Global Imression of Improvement RM Resonancia magnética RRVMB Región rostral ventromedial del bulbo SDRC Síndrome de dolor regional complejo SNC Sistema nervioso central TAC Tomografía axial computarizada TCE Trauma craneoencefálico TRP Receptores de potencial transitorio xv 1 Introducción A lo largo de la historia el concepto de dolor ha ido evolucionando, desde ser visto de una perspectiva biomédica simplista, hasta que autores como Leriche o Wilson, amplían este concepto a perspectivas multidimensionales, tomando en cuenta que este se convierte en una sensación subjetiva y diferente para cada individuo, no solo una respuesta física sino también afectiva desagradable, condicionado por factores bio-psico-socio-espirituales, en los cuales se influye bidireccionalmente (1). Lo anterior es aún más cierto para el dolor crónico, visto actualmente como una entidad nosológica propia. Debido a que este es presentado por un importante número de pacientes que han tenido un evento cerebrovascular, el cual va desde dolor osteomuscular, neuropático, hasta el síndrome de dolor regional complejo (2), es de suma importancia describir las características de esta población que desafortunadamente reúne dos de las patologías que llevan a una importante morbimortalidad. Las estimaciones de la prevalencia del dolor crónico post EVC varían ampliamente (10-70%) (3). Según reporta Harrison et al, el tipo de dolor crónico más frecuente en el paciente post EVC, es el dolor central, seguido del dolor neuropático periférico, el dolor por espasticidad, la subluxación articular y el síndrome de dolor regional complejo (4). El dolor crónico post EVC, se debe tanto a mecanismos nociceptivos como neuropáticos, y guarda una relación estrecha con las lesiones de estructuras del SNC. Se ha visto que el dolor crónico lleva a depresión, disfunción cognitiva y deterioro en la calidad de vida (2). La cuantificación del dolor por medio escalas debidamente validadas puede conducir a una mejor identificación y tratamiento efectivo del dolor posterior al EVC, llevando a mejorar la comodidad, estado de ánimo, rehabilitación y calidad de vida del paciente (5). En Latinoamérica este tema ha sido ampliamente descrito (6,7,8,9), tanto en la caracterización de los tipos de dolor, como a través de una amplia lista de mecanismos posibles que involucra todas las áreas de la “matriz del dolor” (10). 2 La caracterización de cada tipo de dolor es fundamental para brindar el tratamiento adecuado, pues es en función de estas características diferentes fármacos estarán o no indicados (AINES, esteroides, FACs, ADT, opioides, entre otros) (11,12). Se debe comenzar el tratamiento al momento del diagnóstico de dolor, al tiempo que se completan estudios. El o los fármacos, así como su dosificación también serán determinados por las comorbilidades del paciente, la respuesta al dolor, y la tolerancia o aparición de efectos adversos. Se debe dar seguimiento, esperando al menos un 50% de reducción del dolor, considerar aspectos como limitación de actividades diarias, trabajo, calidad de sueño, etc. El manejo interdisciplinario con psicología, psiquiatría, terapia física u ocupacional en caso de ser necesario, es lo ideal. En caso de falla terapéutica se debe referir a una unidad del dolor especializada para evaluar tratamientos invasivos como bloqueos o técnicas de neuromodulación (5,13,14, 15). El tratamiento como se anota resulta complejo en muchos casos por la coexistencia de diferentes tipos de dolor en un mismo individuo, demás comorbilidades y aspectos, que deben abordarse integralmente en todo paciente con dolor para la terapéutica más adecuada; es esa la razón por la que una caracterización inicial lo más completa posible es fundamental al momento del abordaje del tipo de población con la que se trabajará. Contrario a lo presentado, en Costa Rica no existen estudios sobre dolor crónico en enfermedad cerebrovascular, un único estudio en el país reporta una prevalencia nacional del dolor crónico en general del 28.8% en población adulta, (16) lo que se traduce en un vacío de información sobre la situación que se desea investigar 3 CAPÍTULO I: MARCO TEÓRICO 4 Sección I: Fisiopatología del dolor La transmisión de la información sensorial se efectúa a través de una serie de fases que se extienden desde los receptores cutáneos hasta áreas corticales secundarias implicadas en la integración de información de diversos orígenes (17.) El inicio de la información sensorial y nociceptiva se encuentra concretamente en la epidermis, donde se localizan los corpúsculos de Meissner y los discos de Merkel, y la dermis, donde se encuentran los corpúsculos de Pacini y los de Ruffini. Junto a terminaciones nerviosas libres y de pequeño calibre se completan los receptores periféricos que suponen el primer paso en la transmisión de la información sensitiva (18) La información que captan estos receptores se transmite a través de diversos tipos de fibras hasta el AMPE. Estas fibras nerviosas son de tres tipos: ● Fibras C, principalmente nociceptivas, no mielinizadas, y constituyen entre el 60 y el 90% de todas las fibras sensitivas originarias de la piel (17, 18). ● Fibras Aδ, también nociceptivas, de mayor tamaño que las anteriores y parcialmente mielinizadas. Son menos frecuentes que las fibras C y tienen umbrales de dolor más elevados, lo que significa que se activan posteriormente a las fibras C y cuando la intensidad del dolor es mayor (17,18). ● Fibras Aβ, que transmiten la sensibilidad no dolorosa e incluyen diversos tipos como la propioceptiva, la vibratoria y la táctil. Son fibras muy mielinizadas, de mayor tamaño y que transmiten la información de forma más rápida. Aunque en condiciones normales no transmiten dolor, en ciertas patologías estas fibras pierden el revestimiento de la mielina y se produce una sobreexpresión de canales de sodio, lo que hace que transmitan información nociceptiva, sobre todo en relación al fenómeno de alodinia (transmisión dolorosa tras estímulos no dolorosos). (17,18). Estas diferentes fibras viajan junto a los nervios periféricos hasta los agujeros de conjunción de la columna vertebral, donde se dividen en una raíz anterior y otra posterior. Mientras que la anterior es predominantemente motora, la posterior es la 5 que transmite todos los tipos de sensibilidad. En esta raíz posterior se localiza el ganglio de la raíz posterior, que está compuesto por somas neuronales de las neuronas cuyo axón forma las fibras transmisoras de la sensibilidad que se han comentado hasta ahora (17) Estas neuronas son pseudomonopolares, lo que significa que tienen un único axón que, poco después de su origen, se divide en una proyección periférica, que se dirige hasta la piel y otras estructuras para captar la sensibilidad periférica, y una proyección central, que lleva la información sensitiva hasta el AMPE (17) Se está dando una importancia creciente a los ganglios de las raíces posteriores, debido a que se piensa que tienen un papel importante en la génesis de dolor neuropático y en la modulación del mismo. Se ha confirmado que la sobreexpresión de algunos canales en estas neuronas pseudomonopolares, es capaz de transmitir de forma errónea la sensibilidad hasta el APME y favorecer fenómenos de sensibilización central (17). Las proyecciones centrales de estos axones acceden al asta posterior de la médula y allí establecen o no sinapsis con neuronas locales dependiendo del tipo de sensibilidad que porten, estableciéndose a partir de este momento varios tipos de vías que transmiten diversos tipos de sensibilidad (18). ● Las fibras Aβ, que habitualmente no transmiten información dolorosa, forman la vía de los cordones posteriores y ascienden a través de la parte posterior de la médula hasta entrar en el bulbo raquídeo, donde realizan una sinapsis con somas neuronales en unas estaciones de relevo que reciben el nombre de núcleos de Goll y Burdach, y que también se llaman núcleos grácil y cuneatus o simplemente núcleos de los cordones posteriores (18). ● El dolor, junto a la sensibilidad térmica, transmitido por las fibras C y Aδ, se transmite a partir de la vía espinotalámica, que consiste en una primera estación de relevo mediante una sinapsis en el APME. Desde aquí, surge una segunda neurona, que se decusa hasta la región contralateral de la médula y se sitúa lateralmente para formar el haz espinotalámico (18). 6 La sensibilidad no dolorosa, una vez se ha establecido la sinapsis en los núcleos del cordón posterior, surge una segunda neurona que se decusa y forma el llamado lemnisco medial, transmitiéndose a lo largo del tronco del encéfalo contralateral hasta el tálamo, concretamente el núcleo ventral posteromedial, donde se realiza una segunda sinapsis y se establece el contacto con una tercera neurona, que transmite información hasta la corteza somatosensorial primaria, haciendo consciente la sensibilidad. Desde esta región cortical, la información se difunde hacia numerosas estructuras que la utilizan para funciones más complejas, como la corteza somatosensorial secundaria, la corteza motora y distintas cortezas de asociación (18). La sensibilidad no dolorosa de la cara, tiene una base anatómica diferente de la descrita hasta ahora, ya que no se vehicula a través de la médula espinal sino del nervio trigémino. Estas fibras son las proyecciones periféricas de unas neuronas pseudomonopolares que se localizan en el ganglio de Gasser. Allí se encuentra el soma, neuronas de unas neuronas cuya proyección central constituye el nervio periférico y se dirige hasta el tronco del encéfalo y realiza una sinapsis en el núcleo del trigémino, concretamente en el subnúcleo principal del mismo. Desde aquí surge una segunda neurona que se decusa hasta el lado contrario y forma el haz trigémino-talámico, el cual asciende en paralelo al lemnisco medial a lo largo del tronco del encéfalo y finalmente termina realizando una segunda sinapsis en el núcleo ventral posteromedial del tálamo, de donde surge una tercera neurona que llega hasta la corteza somatosensorial primaria y que no se mezcla con la información que procede del resto del cuerpo, debido a la organización somatotópica existente en la corteza cerebral (18,19). Por su parte, la sensibilidad dolorosa y térmica, una vez han constituido el haz espinotalámico se divide en dos trayectos con funciones ligeramente diferentes y que reciben el nombre de tracto medial y tracto lateral, que viajan en paralelo a lo largo de todo el tronco del encéfalo hasta el tálamo (18). El tracto lateral del haz espinotalámico, que también recibe el nombre de vía directa, está implicado en la transmisión directa del dolor y llega hasta el núcleo ventral 7 posterolateral del tálamo, donde establece una sinapsis con otra neurona que finalmente traslada la información térmica y dolorosa hasta la corteza somatosensorial primaria (18). • El tracto medial del haz espinotalámico, que también recibe el nombre de vía indirecta, está implicado en los procesos emocionales asociados al dolor, así como la atención y el aspecto anímico. A diferencia de la vía directa, las neuronas de este tracto terminan realizando una sinapsis en el núcleo medial dorsal del tálamo y en los núcleos ventrales posteriores. Desde estas estructuras surgen dos vías con funciones ligeramente diferentes: el tracto espino-retículo-tálamo-cortical, o sistema ARAS, implicado en la atención, y el tracto espino-mesencefálico-límbico, que se relaciona sobre todo con el impacto emocional (18,19). El tracto medial ha adquirido un interés creciente en los últimos años, ya que han surgido tratamientos que intentan cubrir estos aspectos emocionales del dolor, actuando directamente sobre esta vía y las cortezas cerebrales involucradas. De hecho, se conoce que el tracto espino-retículo-tálamo-cortical transmite información dolorosa hasta regiones corticales que tienen un gran interés en el procesamiento del dolor como pueden ser la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal dorsolateral y la amígdala cerebral. Las funciones de estas estructuras son ligeramente diferentes (19). • La corteza cingulada anterior se relaciona con la percepción de la intensidad del dolor, así como las emociones asociadas al mismo. También se ha visto que esta estructura está implicada en el estrés crónico y la depresión crónica que se objetiva con gran frecuencia en las patologías dolorosas crónicas (19). • La corteza prefrontal dorsolateral se relaciona sobre todo con la atención al dolor y se ha confirmado que algunas técnicas que son capaces de modular esta región cerebral como la estimulación magnética transcraneal y son capaces de reducir la atención al dolor en algunas escalas (19): 8 • La amígdala cerebral, por su parte está relacionada también con el procesamiento emocional del dolor, así como algunos conceptos ligados al mismo como la ansiedad crónica relacionada con las patologías dolorosas crónicas (19). Algunas de estas estructuras corticales, como las cortezas cingulada y prefrontal dorsolateral emiten proyecciones inhibitorias que llegan al APME, con lo que bloquearían la entrada de las aferentes dolorosas produciendo un mecanismo de retroalimentación y control sobre este tipo de información. (17) Tanto la información dolorosa como la no dolorosa tiene una distribución peculiar en la corteza somatosensorial primaria, donde apenas se mezcla la información de dos áreas anatómicas diferentes. Esta organización somatotópica, cuando se representa de forma visual forma el llamado homúnculo cortical sensitivo u homúnculo de Penfield. (18) 9 Sección II: La matriz del dolor Como se ha comentado la nocicepción es un evento sumamente complejo donde intervienen elementos periféricos, por ejemplo, los axones A delta y C que inervan los tejidos dañados, y axones centrales, que proyectan a diferentes estructuras dentro del sistema nervioso central que participan en la interpretación de los diversos componentes discriminativos, emocionales, afectivos, cognitivos asociados a la modalidad sensorial reconocida como dolor. Estas principales regiones encefálicas se activan durante la experiencia dolorosa, son bilateralmente activas, pero con mayor activación en el hemisferio contralateral. Lo anterior sustenta que en el encéfalo no hay un único “centro del dolor”; hay cada vez más información proveniente de diversas fuentes acreditadas donde se reporta que más bien, se trata, de áreas interconectadas en la corteza cerebral y subcorteza, en las que se perciben aspectos diferentes del dolor. Hasta hace unos pocos años atrás la literatura neurofisiológica en relación con el dolor señalaba casi exclusivamente al tálamo, y a la corteza somatosensorial en el lóbulo parietal, como estructuras vinculadas a la percepción y la localización respectivamente de esta modalidad sensorial. (20) Los estudios de neuroimagen, principalmente los basados en resonancia magnética funcional, han descubierto una red de estructuras encefálicas en las que terminan la vía nociceptiva, a las que se denomina “matriz del dolor”; este conjunto de estructuras procesa información relacionada con los diversos componentes asociados a la modalidad sensorial de dolor. (21) La red incluye de forma sistemática: 1. La corteza insular. 2. La corteza cingulada anterior. 3. Las cortezas somatosensitivas (I y II). 4. Núcleos talámicos. 5. Áreas corticales prefrontales. 6. La amígdala. 10 Según estudios realizados sobre divisiones funcionales y anatómicas del tálamo, esta estructura sigue constituyendo el principal centro regulador de los estímulos nociceptivos hacia estructuras corticales y subcorticales, lo anterior está sustentado en sus conexiones con láminas medulares y trigeminales específicas en diversas especies animales y en el ser humano. (20, 21) La corteza somatosensorial primaria (SI) en la circunvolución poscentral del lóbulo parietal y la corteza somatosensorial secundaria (SII) en el opérculo parietal; principalmente la primera está implicada en el aspecto sensorial discriminativo del dolor (20). Las áreas relacionadas con los aspectos cognoscitivos, afectivo, emocional y conductual del dolor son: • La corteza insular (CI) por debajo de los lóbulos temporal y frontal al nivel de la cisura de Silvio. La estimulación eléctrica de la corteza insular posterior induce sensaciones dolorosas o térmicas en distintos lugares del hemicuerpo contralateral, y la lesión de esta región puede producir asimbolia al dolor (el dolor se percibe, pero no causa sufrimiento). (21) • La corteza cingulada anterior (CCA) por encima de la circunvolución del cuerpo calloso. Desempeña un papel fundamental en el procesamiento del dolor en el ser humano, integrando los diversos componentes del dolor: sensibilidad, actividad, vigilancia, emoción y motivación. (21) • Las zonas corticales prefrontales, cada vez son más los datos que la relacionan con la red encefálica para el dolor. Así pues, esta zona cortical interviene en funciones cognitivas: como la planificación, toma de decisiones y detección de resultados desfavorables, la evitación de elecciones arriesgadas basadas en emociones y conductas orientadas a objetivos. (21) • Otras áreas relacionadas con el sistema límbico, y en particular el conjunto de núcleos que conforma la amígdala participan en la relación recíproca entre el dolor persistente y estados afectivos negativos como el miedo, la ansiedad y la depresión. Cada vez hay más indicios que apuntan a la amígdala como un lugar importante de dicha interacción. (21) 11 La percepción del dolor es una experiencia compleja en la que los factores, discriminativos, emotivos, cognitivos y la experiencia previa asumen un papel determinante en el dolor que se percibe. La experiencia dolorosa no es una respuesta directa y proporcionada a los estímulos nocivos. (19) Hay muchos factores a nivel de los relevos sinápticos que modula la vía estímulo- respuesta; al conjunto de estas regiones encefálicas se le reconoce como matriz del dolor y su función permite precisar los estímulos dañinos que promueven dolor y determinar también otros elementos asociados. (19) . 12 Sección III: Vías moduladoras descendentes Además de las regiones anatómicas que ya se han comentado, existen otras áreas del sistema nervioso central donde se produce una modulación de esta información. Las más importantes se comentan a continuación: ● Asta posterior de la médula y teoría de la compuerta. Una de las teorías que más importancia ha tenido a lo largo de los años sobre la modulación del dolor es la teoría de la puerta de entrada o de la compuerta, propuesta inicialmente por Ronald Melzack y Patrick Wall en 1965. Según esta teoría, los estímulos no dolorosos bloquean la transmisión del estímulo doloroso, por lo que se evita que la información algésica viaje hasta el sistema nervioso central y, de esta forma, se pueda llegar a suprimir el dolor (22). Aunque el mecanismo exacto por el que se produce esta interacción entre la información algésica y la no nociceptiva no se conoce, la teoría propuesta es que tanto las fibras nerviosas finales, que transmiten el dolor, como las de gran tamaño, que transmiten la información relativa al tacto, la presión y la vibración, llevan información hasta el APME. En esa localización existen unas interneuronas inhibitorias que modulan el ascenso de la información hasta el cerebro, de tal forma que las fibras aferentes hasta el APME pueden llevar la información a células transmisoras que envían información dolorosa hasta niveles superiores, o a las interneuronas inhibitorias que la bloquean (22). Según la teoría propuesta, las fibras finas de pequeño tamaño bloquean a las interneuronas inhibitorias, con lo que permiten que las células transmisoras actúen y envíen dolor al cerebro. Por su parte, las fibras de gran diámetro actúan a través de la célula inhibidora, lo que bloquea finalmente la transmisión del dolor (22). ● Sustancia gris periacueductal. Esta región se encuentra situada en el mesencéfalo y rodea al acueducto central del sistema ventricular. Se sabe que su estimulación produce analgésica sin producir parestesias u otras alteraciones sensitivas y que tiene un papel directo en la estimulación de las vías descendentes que inhiben directa e indirectamente los nociceptores del APME. La sustancia gris 13 periacueductal integra impulsos procedentes del sistema límbico y diencéfalo que ascienden como impulsos nociceptivos del APME (23). La fuente principal de aferencias diencefálicas a la sustancia gris periacueductal la constituye el hipotálamo, de tal modo que la estimulación eléctrica o la microinyección de opiáceos en ciertas regiones hipotalámicas producen analgesia, siendo este efecto mediado a través de la sustancia gris periacueductal. Otras aferencias de la sustancia gris periacueductal proceden de la corteza medial prefrontal y de la amígdala. Esta última recibe proyecciones desde el hipocampo y el neocórtex, y constituye otra de las mayores fuentes de aferencias hacia la sustancia gris periacueductal (23). ● Región reticular bulbar del tronco del encéfalo. La región reticular bulbar incluye al núcleo magno del rafe y la formación reticular adyacente que se extiende ventral al núcleo reticular gigantocelular. Se ha demostrado que la aplicación de estimulación eléctrica o la microinyección de opioides o de aminoácidos excitadores en la región reticular bulbar produce analgesia e inhibición de las neuronas del AMPE que responden a estímulos dolorosos, con lo que parece clara la relación entre ambas estructuras. En la región reticular bulbar, el núcleo magno del rafé ha sido descrito como un lugar primordial del sistema analgésico endógeno, debido por un lado a las conexiones que establece con la sustancia gris periacueductal y por otro, a las relaciones que establece con el AMPE a través del fascículo dorsolateral (23, 24). 14 Sección IV: Modulación a nivel de la Medula espinal y el SNP Modulación a nivel de sistema nervioso periférico. A nivel de nervio periférico los procesos de suprarregulación e infrarregulación se dan de manera simultánea, corresponden a mecanismos que modulan la intensidad de señal que se transmite a nivel del sistema nervioso central. Es probable que la actuación de solo uno de los 2 mecanismos lleve al incremento persistente del dolor o la analgesia respectivamente (25). El sistema nervioso periférico no es solamente un cable de electricidad que conduce una corriente eléctrica, sino que es un sistema complejo y dinámico, capaz de sintetizar una serie de sustancias como neuropéptidos y otras en relación con el sistema inmune, por medio de las cuales logra la autorregulación (25). El aspecto principal de la infrarregulación es un incremento en las concentraciones de GMPc, a costa de la activación de óxido nítrico, que a su vez se activa por medio de la ON-sintetasa, la cual es el blanco de los opioides (25). El tejido linfoide asociado a los nervios es una parte crucial de la modulación periférica, corresponde a células inmunes que se congregan alrededor de terminaciones nerviosas. En este nivel el sistema inmune puede mediar acciones pro-nociceptivas y anti-nociceptivas; en relación con esto los macrófagos y linfocitos posterior a la estimulación por IL-1 producen y liberan opioides como β-endorfina y metencefalina, que se unen y estimulan receptores opioides periféricos, con la consiguiente antinocicepción (25) El acceso de los opioides liberados por células del sistema inmune a los receptores periféricos, es facilitado por el proceso inflamatorio que usualmente acompaña a los estados dolorosos, esto por varios mecanismos: disrupción del perineuro, crecimiento de las terminaciones nerviosas periféricas, activación de los recetores de opioides, el bajo pH incrementa la interacción del receptor opioide con la proteína G, aumento de las concentraciones de AMPc y aumento del transporte axonal periférico de dichos receptores. (25) 15 En vista de lo anterior, una de las funciones del sistema inmunológico, respecto al dolor a nivel periférico es mediar la anti-nocicepción, por lo que se infiere que la inmunosupresión podría llevar a una disminución del umbral doloroso y por ende a la hiperalgesia. (25) Modulación a nivel del asta posterior de la médula espinal (APME) Desde la sustancia gris periacuaductal y periventricular, se general impulsos descendentes a la región rostral ventromedial del bulbo (RRVMB), donde se liberan endorfinas y encefalinas; desde la RRVMB se general impulsos excitatorios que viajan por el cordón dorsolateral de la medula espinal, hasta llegar a la lámina II, donde se libera serotonina, y mediante la interneurona inhibitoria, que libera encefalina en la neurona de proyección e inhibe la transmisión nociceptiva, por un mecanismo principalmente de tipo presináptico, es decir inhibiendo la transmisión del dolor a nivel del botón presináptico. (26) Los receptores de opioides también son encontrados a nivel postsinápticos, pero son los presinápticos los que constituyen el 75 % de estos, con una ubicación estratégica. Al activarse estos hiperpolarizan las fibras C, por medio de la abertura de canales de K+, impidiendo la liberación de neurotransmisores de la vía nociceptiva, mientras la activación de los receptores postsinápticos inhibe la respuesta de las neuronas espinales (25,26). En la lámina II se observan 2 tipos de interneurona: las células limitantes de Cajal (CLC) y las centrales de Cajal (CCC). Ambas cuentas con dendritas que realizan contactos a la misma lamina y laminas adyacentes, en pocos niveles, a través del tracto de Lissauer, y con la lámina II contralateral por medio de la comisura posterior. Las CLC reciben múltiples aferencias nociceptivas y no nociceptivas, además de terminaciones del sistema regulador descendente, y se proyecta a la lámina I, como en estas células predomina la actividad excitatoria, se deduce que parte de la información llega a la lámina I lo hace por medio de las CLC, que actúan como un regulador, según la actividad en que se encuentra (25,26). 16 Las CCC tiene prolongaciones axonales y dendríticas que no salen de la lámina II, reciben aferencias no nociceptivas y contactan con dendritas de neuronas espinotalámicas que recurren la lámina II y con CLC; presentan una actividad de predominio inhibitoria (26). La APME no es solo un nivel de relevo de las vías nociceptivas ascendentes, la citoarquitectura de la lámina II muestra que existen una serie de sistemas segmentarios e intersegmentarios localizados que modulas las aferencias del dolor (26). Se ha descrito que las fibras aferentes pueden modular la nocicepción. Las fibras Aα y Aβ estimulan interneuronas encefalinérgicas en la APME bloqueando a la primera neurona nociceptiva; así la estimulación de receptores cutáneos no- nociceptivos, ocasiona inhibición de la transmisión dolorosa (26). En la APME, en situaciones de hiperalgesia mediados por receptores NMDA, aumenta la expresión y transcripción genética de los neurotransmisores en el SNC como la dinorfina y encefalina. El seguimiento del ARNm para la preprodinorfina muestra que comienza a aumentar a las 4 horas de iniciado el proceso doloroso y que la dinorfina aumentaba a los 2 días de iniciada la respuesta neural. Consistentemente, un estímulo nocivo en una parte del cuerpo inhibe la nocicepción en segmentos espinales en partes distantes del cuerpo. Cabe anotar que la naloxona, aunque no induce dolor en ausencia de lesión, aumenta el dolor en situaciones de injuria; lo cual reafirma el control inhibitorio mediado por opioides endógenos, activados por señales nociceptivas, liberando encefalinas a nivel espinal y supraespinal. (25,26). 17 Sección V: Mecanismo de cronicidad del dolor Una característica del dolor es la capacidad de sensibilización, que, a diferencia de otras modalidades sensoriales, puede aumentar a manera de retroalimentación positiva la señal nociceptiva. La sensibilización puede describir una respuesta aumentada de los nociceptores, si es a nivel periférico; un incremento en la excitabilidad de las neuronas medulares, si se trata de sensibilización central, o en zonas corticales (27). La fisiopatología de esta modalidad esta mediada por diversas sustancias, que actúan a través de mecanismos moleculares y celulares: • Cambios moleculares: acumulación y expresión de canales de sodio a nivel periférico; incremento a los receptores NMDA, reducción de la actividad gabaérgica, cambios en la permeabilidad del calcio en las neuronas e incremento en las citoquinas, factores quimiotácticos, factores de crecimiento y ATP; lo anterior en un contexto de neuroinflamación (27). • Cambios celulares mayores: descargas nerviosas ectópicas y espontaneas, hiperexitabilidad central y periférica; cambios fenotípicos en las vías de conducción, neurodegeneración y reorganización de la morfología celular (27). La sensibilización no debe confundirse con la alodinia ni hiperalgesia, la primero se refiere al dolor causado por estímulos no dolorosos, mientras que la hiperalgesia es la percepción aumentada del dolor y puede involucrar mecanismos supraespinales, como la sensibilización. Existen múltiples mecanismos que promueven el dolor crónico: sensibilización periférica y central, excitabilidad ectópica, reorganización estructural /cambio fenotípico de las neuronas, degeneración sensorial primaria y desinhibición (28). 18 Sensibilización periférica La inflamación en los tejidos resulta en cambios en el ambiente químico de las terminales de los nociceptores, las células dañadas sintetizan y liberan citoquinas, quimioquinas, histamina, bradiquinina, factores de crecimiento y prostaglandinas a nivel intracelular, además de iones que se librean y propician un ambiente más ácido. Mediadores proinflamatorios como el leucotrieno B4 reclutan células inflamatorias al lugar del daño tisular. Algunos de estos mediadores, como IL-1β, también activan directamente la terminal nociceptiva y producen dolor; otros la sensibilizan a estímulos posteriores (28). Los receptores TRP son una familia amplia de canales iónicos activados por ligando que se expresan en los nociceptores y generan flujo de cationes hacia el interior celular una vez activados; muestran una notable preferencia por los iones de calcio (27) Los receptores de potencial transitorio V1 (TRPV1), expresados en los nociceptores, son canales catiónicos no selectivos permeables al calcio, cerrados por calor, pH bajo o mediadores químicos (endovalinoides). Facilitan la entrada de calcio y la despolarización del nociceptor exponiendo a las neuronas medulares a mayores niveles de neurotransmisores y aumento de la probabilidad de activación de la neurona postsináptica. Son capaces de producir dolor incluso después de la lesión; hna demostrado tener un papel preponderante en el desarrollo del dolor neuropático y la hiperalgesia. Su co-expesión con otros receptores como el de purina P2X y los de bradiquinina B1 y B2, receptores involucrados en la neuroinflamación, facilita este fenómeno, ya que su activación va ligado a la activación de estos. (27) Es bien conocido el rol de los receptores NMDA en la hiperexitabilidad de las neuronas del APME tras la estimulación de fibras C en situaciones de dolor persistente. Sin embargo, las neuronas sensoriales también expresan receptores de glutamato, y por tanto, son susceptibles de contribuir al inicio y mantenimiento de la sensibilización periférica, mediante el incremento de la actividad glutamatérgica. Al igual que en las neuronas del APME, los receptores NMDA 19 periféricos, no responden a estímulos normales de dolor ya que son de baja frecuencia; esto debido a que estos receptores están normalmente bloqueados por el ion Mg++ extracelular voltaje-dependiente, así, frecuencias altas y estímulos prolongados como ocurre en el dolor crónico, despolarizando la membrana lo suficiente para el ion Mg++ se desligue del receptor y permita la activación con el consiguiente ingreso del calcio. (27) El nociceptor sensibilizado hay mayor entrada de calcio por la activación de canales de calcio regulados por voltaje, el resultado es una despolarización de la fibra aferente a umbrales más bajos, exponiendo a las neuronal medulares a mayores niveles de neurotransmisores y el aumento de la probabilidad de activación de la neurona postsináptica. (27) Sensibilización central La sensibilización central corresponde a un estado neurofisiológico donde hay un aumento de la respuesta neuronal y sus conexiones en el neuroeje para la transmisión del dolor. Se produce por el incremento de la excitabilidad de las neuronas, de la eficacia sináptica y/o la disminución de los mecanismos inhibitorios de la respuesta nociceptiva. Lo anterior resulta en el reclutamiento de señales nociceptivas inocuas y la generación de una señal amplificada. (29) La sensibilización inicial a la transferencia sináptica es dependiente de la actividad, desencadenada por la transferencia del nociceptor a la médula espinal. Cambios en las trascripciones posteriores a nivel molecular en la neurona del APME, produce el mantenimiento de la sensibilización más allá de la duración del estímulo inicial, por lo que los estímulos no dolorosos previos ahora generan un potencial de acción incrementado. (29) En la actualidad se conoce que para inducir sensibilización central es necesario un estímulo intenso, repetitivo y sostenido, y no es necesaria la lesión del tejido periférico. Sin embargo, el estímulo tóxico producido ante una lesión franca casi siempre induce sensibilización central, siendo este fenómeno más evidente después de la lesión quirúrgica o un trauma. (30) 20 Aunque se puede parecer a la sensibilización periférica, la central difiere de manera importante de esta, tanto por su fisiopatología como de sus manifestaciones clínicas. La sensibilización periférica representa una reducción en el umbral y aumento en la respuesta de los nociceptores, cuando las terminales periféricas están expuestas a mediadores de inflamación, por lo que la sensibilización periférica se delimita al sitio de la lesión, en general se requiere una patología periférica para su curso y mantenimiento. En el caso de la sensibilización central, el dolor que se experimentan no traduce necesariamente la presencia de un estímulo periférico. Cabe a anotar que en la sensibilización periférica juega un rol importante los estímulos térmicos, no así los mecánicos, siendo estos primordiales en la central. En esta última se integran estímulos dolorosos conducidos por vías que en condiciones normales no lo hacen, como las fibras Aβ (28, 30). Otro mecanismo de importancia en el proceso de sensibilización central es en el que el receptor NMDA es fosforilado, aumentando su distribución en la membrana sináptica, así como su capacidad de respuesta al glutamato; esto último mediante la eliminación del bloqueo producido por un ion magnesio voltaje dependiente, lo que aumento el tiempo de apertura del canal. El aumento de la excitabilidad de la neurona del APME, se traduce en que puede ser activada por estímulos que no llegan al umbral, y con mayor respuesta a los estímulos que superan el mismo (30). La interacción neuroinmune que resulta de la acción de señales químicas producidas por células inflamatorias en las fibras nerviosas contribuyen al mecanismo en cuestión. Las células gliales en la medula espinal normal pueden activarse rápidamente después de una lesión nerviosa; las cuales son una fuente de citoquinas y quimioquinas, que actúan sobre las neuronas y células gliales alterando patrones transcripcionales. Se ha demostrado que la quimioquina CXCL1 y su principal receptor CXCR2 expresados en neuronas y astrocitos medulares, están implicados en el mantenimiento del dolor neuropático e inflamatorio. (29) 21 Sección VI: Tipos de dolor Dolor nociceptivo El dolor de origen nociceptivo es el causado por un estímulo doloroso sobre los nociceptores dentro de un tejido no neuronal y con un mecanismo de activación somato-sensorial conservado. Dependiendo del lugar de origen se divide en dolor somático y dolor visceral. El somático es el generado a partir de la activación de nociceptores ubicados en la piel y membranas mucosas (superficial), en los huesos, ligamentos, tendones, músculos, fascias y vasos sanguíneos (profundo). Por otro lado, el dolor visceral, es el ocasionado por la activación de receptores a nivel de los órganos viscerales internos de nuestro cuerpo; y está relacionado con el sistema autónomo o vegetativo (31). El tipo de dolor tras ictus más frecuente es el nociceptivo, frente al neuropático. El dolor musculoesquelético más específico tras un ictus es el dolor de hombro. El dolor nociceptivo tras ictus puede derivar de una inmovilización prolongada y posturas anormales, que exacerban condiciones musculoesqueléticas dolorosas previas, como la osteoartrosis (32). Dolor neuropático Se puede definir el dolor neuropático central (DNC) como el síndrome doloroso sobrevenido por una lesión aguda en alguna estructura del sistema nervioso central, gestado por una respuesta secundariamente modificada de los múltiples mecanismos estructurales de modulación, distorsionados por el daño. Este dolor, no cumple una función protectora y no tiene rentabilidad biológica. Por el contrario, genera la inadaptación y la percepción anormal de los impulsos dolorosos y no dolorosos, ocasionando varios desórdenes de las funciones del SNC (31) El ictus es una de las causas de dolor central más habituales. Habitualmente este tipo de dolor es conocido en el ictus por su síndrome de dolor post daño talámico (Síndrome Dejerine Roussy). Otras patologías del SNC que pueden desencadenar este dolor serían las lesiones medulares, la esclerosis múltiple, y la enfermedad de Parkinson, con una prevalencia superior al 7-10%, inicialmente calculada en 22 términos generales, para la prevalencia global del DNC. Además de las referidas, patologías del SNC con menor proporción de presentación de dolor central serían el traumatismo cráneo encefálico y medular, lesiones secundarias a intervenciones neuroquirúrgicas, tumores del SNC y malformaciones arteriovenosas, infecciones encefálicas y medulares, enfermedades autoinmunes con expresión inflamatoria del SNC y epilepsia. (32) En España, la prevalencia del dolor neuropático central sería del 2.4%. La incidencia del dolor central post EVC (DNCPE) es incierta, con estimaciones que varían entre el 5-45%, siendo frecuentemente infradiagnosticado. Se atribuye esta variabilidad en la incidencia a la heterogeneidad etiológica, las localizaciones de la lesión, el diseño del estudio y momento desde el accidente. (33) El DNCPE suele iniciarse días tras la lesión, siendo la mayoría sintomático al primer mes. En aproximadamente un 25% de casos puede aparecer en la etapa aguda o subaguda post-ictus, sin embargo, lo usual, es su desarrollo a los 3-6 meses tras la lesión. Estudios prospectivos, revelan que el 2,7% de los pacientes que sufrieron un Ictus padecieron DNCPE transcurrido 1 año, y que otro 25% lo sufre dentro de los primeros 6 meses tras un infarto en el tronco cerebral. El inicio tardío del fenómeno doloroso induce a pensar que es más producto de la reorganización de circuitos neuronales, que por la lesión misma. (34) Este tipo de dolor se asocia más frecuentemente a lesiones del núcleo ventro-caudal del tálamo a partir de lesiones en el territorio de la arteria talámica geniculada, y a lesiones de tronco de encéfalo (región lateral del bulbo como por ejemplo en el caso del Síndrome de Wallemberg). Lesiones en el área opercular-insular y perisilviana posterior, también pueden producirlo. El puente, localizaciones supratentoriales y prácticamente cualquier territorio que involucre las vías del dolor ascendente y descendente, pueden estar comprometidos, con prevalencias distintas para cada una de las localizaciones, según los diferentes estudios. Es importante destacar que no existe relación del cuadro de dolor central con el tipo de ictus (en el caso del DNCPE) o con el tamaño de la lesión, sino con la localización de la misma. Se 23 manifiesta con o sin otras alteraciones sensitivas acompañantes en la zona corporal concerniente al territorio cerebral afectado. (27,32, 34) El dolor central puede que se combine, y en ocasiones se confunda, con la espasticidad dolorosa. Es diferente al dolor musculoesquelético. Es descrito por los pacientes como una pérdida de sensibilidad normal asociada a un dolor tipo urente o punzante, implicando frecuentemente la presencia de alodinia y disestesias desencadenadas por la estimulación táctil, el frío o el movimiento en la zona afectada. Suele ser continuo o intermitente, y puede empeorar con calor, frío o estrés emocional. (32) El DNCPE puede condicionar seriamente la capacidad de una persona para realizar las ABVD, interferir con el sueño, afectar al estado de ánimo, desencadenar alteraciones psiquiátricas con pensamientos suicidas (suponiendo la presencia de DNCPE un riesgo de suicidio tres veces mayor al del ictus en ausencia de DNCPE), y disminuir la Calidad de Vida. (31) La fisiología de dolor neuropatico de origen central se explica bajo tres teorías: • Teoría de desinhibición central. Plantea una pérdida apoptótica selectiva en la actividad de la vía GABAérgica secundaria a la lesión talámica del núcleo ventral posterolateral, que resulta en una desinhibición del tracto espinotalámico. (27). • Teoría del desbalance central. Considera que el dolor es producido por lesiones que activan en mayor medida, la ínsula y el tracto espinotalámico (vía lateral), que la corteza cingular anterior y lemnisco medio (vía medial) a partir del mal procesamiento de señales por interrupción de circuitos específicos y como respuesta de la mala adaptación al daño cerebral por parte del sistema inmune. (27). • Teoría de sensibilización central. Sostiene que el dolor es producido por la hiperexcitabilidad del tálamo y la corteza, con una mayor activación de receptores NMDA y canales de calcio; ya que el DNC puede ser regulado por antagonistas del receptor NMDA, bloqueadores de los canales de calcio, sodio y agonistas GABA (27). 24 Sección VII: Dolor Nociplástico Desde hace varios años existe la clasificación de la IASP de los 2 grandes tipos de dolor ampliamente conocidos: el dolor nociceptivo y el dolor neuropático, de los cuales ya se detalló en secciones previas. Estas 2 definiciones podrían llegar a superponerse, ya que algunos problemas médicos pueden afectar tanto a los nervios como a los tejidos, causando ambos tipos de dolor; y se habla de dolor mixto. Existen criterios que apoyan la necesidad de un tercer «descriptor» de dolor. Para ello es necesario retomar la definición formal de dolor de la IASP, donde se enfatiza la naturaleza subjetiva y experiencial, definiendo el dolor como «una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrito en términos de dicho daño», pero que sucede si el sistema nervioso en sí está dañado, de forma que el cerebro puede realmente reaccionar de forma diferente, como es el caso del dolor por miembro fantasma. Aunado a esto es bien sabido que las señales de dolor emitidas por el sistema nervioso pueden verse alteradas por estados de ánimo, ansiedad, depresión, fatiga, etc (35). De este modo surge la categoría de «otros tipos de dolor», ya que algunos tipos comunes de dolor no son adecuados para ninguna de las 2 categorías oficiales. Ejemplos de esto han existido y perdurado a lo largo del tiempo como son: fibromialgia, síndrome de dolor regional complejo, dolor lumbar crónico inespecífico, síndrome de intestino irritable y otros muchos trastornos de dolor funcional visceral (35). El término «nociplástico» tiene su origen en la redefinición del dolor neuropático, que excluye específicamente el concepto de «disfunción», ya que esto ha dejado a un gran grupo de pacientes sin un descriptor fisiopatológico válido para su experiencia de dolor. Este grupo comprende a los pacientes que no tienen ni activación obvia de los nociceptores, ni un dolor neuropático demostrable; pero que sí presentan los hallazgos clínicos y psicofísicos que sugieren una función nociceptiva alterada (36). 25 El dolor nociplástico se debe ver como terminología general que se pueda aplicar a una gama diversa de condiciones clínicas que comparten mecanismos neurofisiológicos comunes, implicando varios sistemas. A diferencia de una enfermedad específica, este término proporciona validez para las quejas de dolor previamente identificadas por términos estigmatizantes como dolor disfuncional o síndromes somáticos inexplicables. (35) El 14 de diciembre de 2017 fue aceptado por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain, IASP, por sus siglas en inglés) un nuevo término: «dolor nociplástico». Aunque su aceptación por el gremio de los profesionales del estudio del dolor resulta controvertida al existir opiniones divididas, es un hecho que este vocablo forma parte del glosario de términos de la IASP. (36) Por este motivo nos vemos obligados a tener conocimiento y entender cada vez más el origen y en qué consiste dicha definición. El «dolor nociplástico» es aquel dolor que surge de la nocicepción alterada a pesar de que no hay evidencia clara de daño tisular real o potencial que cause la activación de nociceptores periféricos o evidencia de enfermedad o lesión del sistema somatosensorial que cause dolor. (36) Este tipo de dolor puede ocurrir en forma aislada, como en afecciones como la fibromialgia o la cefalea tipo tensional, o como parte de un dolor mixto, como podría ser un dolor lumbar crónico. La importancia de reconocer este tipo de dolor es que responderá a diferentes terapias que el dolor nociceptivo, con menor capacidad de respuesta a fármacos dirigidos periféricamente como AINES, cirugías o infiltraciones. (36) Es importante recalcar que el dolor Nociplástico no un sinónimo de «sensibilización central de la nocicepción», que es un concepto meramente neurofisiológico. Se entiende la sensibilización central al aumento de la actividad sináptica en las neuronas somatosensoriales del APME como consecuencia de un estímulo nocivo periférico mantenido, es decir, un daño tisular o del nervio. La sensibilización central provoca una respuesta progresiva y amplificada que, en ocasiones, no presenta 26 correlación con la intensidad del estímulo doloroso. Clínicamente estos fenómenos se manifiestan a través de la hipersensibilidad a estímulos dolorosos o hiperalgesia y como hipersensibilidad a estímulos no dolorosos o alodinia, detallada en apartados previos. (35,36) Figura 1. Propuesta de descriptores de dolor crónico para la IASP. Fitzcharles, 2021. Al reconocer las características del dolor nociplástico e identificar síntomas concomitantes, los médicos pueden establecer un diagnóstico incluso en ausencia de biomarcadores definitorios. 27 Características de las condiciones de dolor Nociplástico (35) • Sensibilización central y periférica combinada • Capacidad de respuesta aumentada a los estímulos sensoriales dolorosos y no dolorosos • Características asociadas: 1. Fatiga 2. Alteración del sueño 3. Trastornos cognitivos 4. Hipersensibilidad a los estímulos ambientales 5. Ansiedad y estados de depresión Mecanismos supraespinales (35) • Capacidad de respuesta aumentada a los estímulos dolorosos • Hiperactividad e interconexión entre regiones del cerebro relacionadas con el dolor • Actividad disminuida de las regiones del cerebro involucradas con la inhibición del dolor • Elevación de la concentración de la sustancia P y glutamato en el fluido cerebroespinal, disminución de las transmisiones GABAérgicas • Cambios en el tamaño y forma de la materia gris y blanca involucradas en el procesamiento del dolor • Activación de las células gliales Mecanismos espinales (35) • Agrupación y convergencia de señales de diferentes loci del dolor • Reorganización de la médula espinal • Transmisión aumentada de los reflejos espinales • Inhibición espinal disminuida • Sumación temporal • Activación de las celulas gliales 28 Características periféricas (35) • Patología muscular local menor (ej.: cambios en el pH, composición de la fibra del músculo y puntos gatillo latentes y activos) • Sensibilización periférica • Hiperalgesia, disestesia y alodinia • Sensibilidad localizada o difusa Prevalencia En una revisión, se estimó que entre el 5% y el 15% de la población en general sufre de dolor nociplástico. La genética, los factores ambientales, los factores psicosociales y la epigenética probablemente juegan un papel en la expresión de varios síndromes (35). Causas Los factores predisponentes incluyen antecedentes familiares de dolor, antecedentes de experiencias personales de dolor y factores psicosociales como psicológicos, emocionales, sexuales o abuso físico, o una combinación de estos. Categorías de síndromes de dolor Nociplástico (35) 1. Dolor crónico generalizado y fibromialgia 2. Síndrome doloroso regional complejo • Tipo I – sin lesión nerviosa • Tipo II – con una lesión nerviosa identificable 3. Cefaleas crónicas primarias y dolor orofacial • Migraña crónica • Cefalea tensional crónica • Cefaleas trigémino-autonómicas • Síndromes de dolor crónico temporomandibular 29 • Ardor crónico en la boca • Dolor orofacial crónico primario 4. Síndromes de dolor visceral crónico • Dolor de pecho • Dolor epigástrico • Dolor abdominal • Dolor de vejiga • Dolor pélvico • Síndrome de colon irritable 5. Dolor crónico musculoesquelético primario • Dolor cervical • Dolor torácico • Dolor de espalda baja • Dolor de extremidades Características clínicas de los síndromes de dolor nociplástico El dolor de forma característica varía en ubicación e intensidad, y puede verse agravado por la actividad física, estímulos ambientales (por ejemplo, cambios climáticos) o angustia emocional. Algunos pacientes pueden tener disestesia, hiperalgesia o incluso alodinia. El dolor nociplástico ocurre raramente solo, y se acompaña generalmente de otros síntomas asociados al SNC, como fatiga y trastornos del sueño, deterioro cognitivo, hipersensibilidad frente a estímulos externos y disturbios del humor. (35) Este nuevo término puede resultar estimulante para analizar con más detalle y proporcionar información para la realización de nueva evidencia, así como estudios que pretendan evaluar de forma más amplia la patogénesis de algunas entidades dolorosas. Aunque actualmente todavía falta tiempo para habituarse con los nuevos términos proporcionados por IASP, es importante familiarizarse con su conocimiento. 30 Sección VIII: Dolor de origen central El dolor neuropático de origen central se define como un cuadro doloroso producido por una lesión del sistema nervioso central, que altera la transmisión sensitiva y que, finalmente, da lugar a un cuadro de dolor de características neuropáticas. Supone en sí mismo uno de los síndromes dolorosos más complejos y difíciles de tratar, y puede ser debido a multitud de causas entre las que destacan los infartos cerebrales, las enfermedades desmielinizantes, las lesiones traumáticas o las enfermedades infecciosas entre otras (37). Los síntomas se caracterizan por ser los mismos que en el periférico, como la sensación de quemazón, el escozor o la sensación eléctrica o de calambre que describen la mayoría de los pacientes y que generalmente es difícil de distinguir de otro origen como una polineuropatía o incluso el dolor de origen musculoesquelético. Sin embargo, algunos de estos síntomas como alodinia e hiperalgesia son muy específicos de dolor neuropático, aunque están presentes en menor medida cuando el origen es central que cuando es periférico. Otros dos síntomas adicionales, como las parestesias y las disestesias, también son muy típicos tanto del dolor neuropático central como periférico, sin que exista una clara preferencia por ninguno de ellos, pero también son de gran interés para distinguir el dolor neuropático del nociceptivo (38). El dolor neuropático central puede ser descrito como paroxístico o continuo, y puede aparecer de forma espontánea o ser provocado por algún estímulo desencadenante, aunque la forma más común de aparición es mediante una combinación de todas estas características. Su intensidad se describe como moderada o grave, siendo en numerosas ocasiones limitante para otras actividades. Los cambios de humor se encuentran presentes hasta en el 87% de los pacientes y las alteraciones del sueño hasta en la mitad de ellos. De hecho, es muy frecuente que los pacientes con un dolor neuropático crónico presenten depresión, ansiedad u otros trastornos psiquiátricos crónicos. (37,38) 31 El diagnóstico diferencial entre el dolor neuropático de origen central y periférico no suele ser dificultoso a través de la historia clínica y los antecedentes del paciente, ya que habitualmente existe alguna lesión o enfermedad conocida que es la causante del dolor. Además, dado que el dolor neuropático central se debe a una lesión estructural del sistema nervioso, las alteraciones en la exploración neurológica están confinadas a un área anatómica concreta, relacionada con aquella en la que se localiza la lesión neurológica, la cual suele ser fácilmente visible mediante una neuroimagen en la mayoría de los casos. Sin embargo, no es imperativo que el dolor neuropático afecte a toda el área lesionada y también es posible que se asocien otros procesos algésicos que pueden llevar a confusión (37). Otro de los datos importantes del dolor neuropático de origen central que se ha de tener en cuenta, es el período de tiempo que transcurre desde que se produce la lesión central hasta que aparece el cuadro clínico doloroso, puede ser desde el momento de la lesión o diferido. Puede presentarse entre 3-6 meses a 3 años después de un ACV o entre 2 meses y 3 años después de una lesión medular (38). En el resto de las pruebas complementarias que se suelen realizar, se incluyen las de neuroimagen y las neurofisiológicas que por lo general se limitan a estudiar la lesión del sistema nervioso central que es la que justifica el cuadro doloroso. Esto es especialmente frecuente en algunas patologías como el ictus, la esclerosis múltiple o las lesiones medulares. Debido a que el infarto cerebral es una de las causas más frecuentes de lesión del sistema nervioso central, el dolor neuropático secundario a ictus es la causa más frecuente de dolor neuropático de origen central, llegando a afectar alrededor del 8% de los pacientes que los padecen. El dolor neuropático central secundario a lesiones medulares es más frecuente en varones jóvenes, y constituye la segunda causa de dolor neuropático central en términos generales. Por lo general, el dolor neuropático central secundario a las lesiones medulares tienden a ser difíciles de tratar, con solo una pequeña cantidad de pacientes que mejoren a lo largo del tiempo (39). 32 La tercera causa más frecuente es la esclerosis múltiple. Algunos autores han estimado que afecta entre un 27,5 y un 58% de pacientes y hasta un tercio de ellos tienen dolor en varias localizaciones distintas (38). A pesar de la gran discapacidad asociada al dolor neuropático de origen central, el número de tratamientos que han demostrado ser efectivos son muy escasos, lo que se debe a la gran refractariedad de los síndromes algésicos asociados a este tipo de dolor. No existen tratamientos específicos para el dolor neuropático de origen central, siendo los antiepilépticos y los antidepresivos los grupos farmacológicos mayoritariamente empleados. (38). Dolor neuropático central post-ECV Se dedica este apartado al dolor post-EVC, ya que como se menciono es la causa más frecuente de dolor central, y es además parte fundamental del eje temático del presente estudio. Estudios prospectivos revelan que tanto como el 2,7% de los pacientes que sufrieron un ECV, al año tiene DNC y en otros el 25% los sufre dentro de los primeros 6 meses al sufrir un infarto en el tronco cerebral. Es un síndrome doloroso que se caracteriza por dolor constante o intermitente o evocado por estímulos externos. Se asocia con la presencia de alteraciones sensoriales en el área involucrada. Son frecuentes las alteraciones de la percepción de la temperatura y dolor (pinchazo), así como alodinia y disestesias. No se relaciona con el tipo de ECV ni con el tamaño, sino con la localización. Las localizaciones más típicas son talámica y bulbar lateral, pero otras lesiones extratalámica como aquellas en la región opercular-insular y perisilviana posterior pueden producirlo. Existen escasos estudios epidemiológicos en relación con el DNCPE. La edad, el sexo y el lado de lesión no se consideran predictores consistentes (38, 39) Se consideran como criterios diagnósticos para DNCPE el dolor en un área corporal correspondiente a una lesión del sistema nervioso central, historia de un ECV e inicio del dolor después del mismo, confirmación de la lesión por neuroimagen, otras causas de dolor nociceptivo o periférico excluidas, dolor sin relación a movimiento, inflamación o daño tisular y alodinia o disestesia al tacto o frío (38). 33 Fisiopatología del dolor neuropático central Los mecanismos propuestos para explicar el dolor neuropático son muy variados y solo parcialmente conocidos. En términos generales se pueden resumir en dos, que son la generación ectópica de impulsos eléctricos, según la cual, tras una lesión de la membrana lesionada, se alteran sus propiedades de excitabilidad, lo que la hace más excitable y da lugar tanto a síntomas espontáneos como provocados. El segundo mecanismo más importante sería la sensibilización central, que explica cómo una estimulación crónica y continua de las neuronas periféricas, sean nociceptivas o no, puede dar lugar a la producción de un dolor crónico como consecuencia de los cambios plásticos que se producen en las neuronas sensoriales del APME y de algunas áreas más rostrales. Esto explicaría el desencadenamiento de dolor neuropático de gran intensidad ante la presencia de estímulos de mínima intensidad e incluso de desencadenantes cognitivos (40). De un modo más amplio, se pueden distinguir los mecanismos propuestos en periféricos y centrales, siendo estos últimos mucho menos conocidos que los primeros. Estos mecanismos no serían excluyentes y podrían generarse a la vez. Entre los mecanismos que ocurren principalmente en el sistema nervioso periférico se encuentran la generación de impulsos ectópicos, las respuestas efápticas, la sensibilización de los receptores, las alteraciones del sistema nervioso autónomo simpático, la inflamación de los troncos nerviosos y las modificaciones del fenotipo neuroquímico (39). El hecho de que estos mecanismos tengan un papel principal en el sistema nervioso periférico no implica que no puedan ocurrir algunos de ellos en el sistema nervioso central. También es cierto que estas alteraciones del sistema nervioso periférico dan lugar a cambios en el sistema nervioso central que finalmente cronifican el dolor neuropático (40). Los mecanismos nucleares de producción de dolor neuropático central son fundamentalmente tres: la sensibilización central, la reducción de la modulación inhibitoria y la activación de la glía, que se pasan a describir a continuación (40). 34 ● Sensibilización central. Cuando se produce una estimulación de nociceptores periféricos de forma prolongada, se origina una hiperexcitabilidad de las neuronas centrales. Esta hiperexcitabilidad explica que estas neuronas respondan de forma ligeramente diferente a como lo hacen en condiciones estándar. De hecho, estas neuronas tienen un aumento de la respuesta a los estímulos, lo que explicaría la hiperalgesia primaria, un aumento de los campos receptivos, lo que explica una hiperalgesia secundaria, una reducción del umbral de activación, fenómeno que explica la alodinia y un aumento de la actividad espontánea, que se manifiesta mediante dolor espontáneo. Estos elementos de hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia y dolor espontáneo son cuatro síntomas fundamentalmente del dolor neuropático de origen central (40). ● Reducción de la modulación inhibitoria. Algunos de los neurotransmisores utilizados por el sistema nervioso central tienen actividad inhibitoria, como la GABA y la glicina, y cuando se produce una reducción de estos o del número de neuronas que los utilizan se puede generar una desinhibición, una alodinia y una sensibilización central que se asocia a muchos casos de dolor neuropático de origen central (40). ● Activación de la glía. Algunas células gliales pueden ser activadas por la liberación de determinadas sustancias generadas por las fibras aferentes, dando lugar a un cuadro de hiperexcitabilidad generalizada que podría contribuir al desarrollo de sensibilización central y dolor neuropático central crónico. Estas sustancias incluyen fundamentalmente citocinas proinflamatorias como el TNF-α o las interleucinas IL-1 y IL-66. Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre en el sistema nervioso periférico, en el dolor neuropático de origen central, los mecanismos fisiopatogénicos responsables del dolor son apenas conocidos, debido a la gran complejidad de los cambios que ocurren en el SNC. Se sabe que cuando se producen alteraciones en el APME, también se producen alteraciones secundarias en una gran cantidad de estructuras relacionadas como el tálamo, las cortezas cerebrales o los ganglios de la base, generando una serie de cambios en cadena que finalmente dan lugar a la cronificación del dolor y los cambios 35 emocionales asociados. Los cinco mecanismos fisiopatogénicos más importantes del dolor neuropático que ocurren de forma preferencial en el sistema nervioso periférico, pero que también pueden ocurrir en el sistema nervioso central son los siguientes (40, 41).: • Generación de impulsos ectópicos. • Transmisiones efápticas. • Sensibilización de los receptores. • Alteraciones del sistema nervioso simpático. • Modificaciones del fenotipo neuroquímico. Tabla 1. Fisiopatología de las lesiones del SNC Probables mecanismos fisiopatogénicos según la localización topografía de la lesión dentro del sistema nervioso central A nivel medular Reorganización funcional (neuroplasticidad) de neuronas nociceptivas en asta posterior Activación de proteinquinasas Liberación de glutamato y sustancia P Incremento de la expresión del receptor Nav 1.3 en neuronas de segundo orden del asta dorsal y lámina I, causando actividad espontánea Disminución de inhibición de neuronas de lámina II, con reducción presináptica de canales de K Aumento de la actividad de los canales de calcio voltaje dependientes alfa-2- delta-1 Activación de receptores 5HT3 36 Reducción del tono inhibitorio Aumento de expresión de citoquinas proinflamatorias Pérdida apoptótica selectiva de interneuronas GABA Reducción en neuronas de la lámina I del cotransportador K-Cl 2 (KCC2) Cambios intracelulares inducidos por activación de receptores N-metil-D- aspartato (NMDA) u otros (glutamato) a través de liberación de aminoácidos excitatorios y aumento de potenciales excitatorios postsinápticos (PEPS) Activación microglial y astrocítica Liberación de interleuquina (IL) 1 beta y IL-6 que mantiene el dolor A nivel de troncoencefálico Pérdida de función inhibitoria descendente de vías opioidérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas Cambios en la modulación de vías nociceptivas Hiperexcitabilidad de la sustancia gris periaqueductal A nivel cerebral Reorganización funcional de neuronas en áreas cerebrales nociceptivas (tálamo, corteza prefrontal, área somatosensorial), mostrando hiperexcitabilidad 37 Aumento de transporte de glutamato (Vglut2) Cambios en corteza anterior del cíngulo con cambios en la expresión astrocítica y up-regulation de canales Ca v3.2 Activación microglial que afecta tálamo, corteza somatosensorial y amígdala Disminución de la antinocicepción descendente de la corteza somatosensorial reduciendo la descarga de células «on» vinculadas a 5HT1A Mecanismos fisiopatogénicos involucrados según el área topográfica generadora del DNC. Los mismos no son patognomónicos de una entidad específica. Adaptado de Buonanotte CF, Barral E. (41). El dolor neuropático puede tener un origen supraespinal o espinal. El primero, el más frecuente, incluye diversos tipos de lesiones cerebrales, que fundamentalmente son talámicas, aunque también pueden existir lesiones supratalámicas o infratalámicas asocian dolor neuropático. Las diferentes causas de dolor neuropático central se resumen a continuación (37): • Dolor post ictus. • Infarto talámico. • Infarto del tronco del encéfalo. • Hemorragia subaracnoidea. • Trombosis venosa cerebral. • Esclerosis múltiple. • Enfermedad de Parkinson. • Tumores cerebrales o abscesos que comprimen estructuras. 38 • Daño cerebral traumático. • Otras causas. Las causas de dolor neuropático espinal son las siguientes: • Daño medular espinal traumático. • Lesiones de las vías anterolaterales de la médula. • Tras resección de tumores intramedulares. • Lesiones isquémicas: síndrome de la arteria espinal anterior y síndrome de Wallenberg. • Siringomielia. • Mielopatía por radiación. • Mielopatía por VIH. • Otros orígenes. Las causas fundamentales de dolor neuropático central son las enfermedades cerebrovasculares, tanto isquémicas como hemorrágicas, la esclerosis múltiple y las lesiones medulares, con lo que sería recomendable realizar un seguimiento adecuado de las mismas para identificar la posible aparición del dolor y establecer un diagnóstico y un tratamiento adecuado lo antes posible. Sin embargo, hay que tener muy en cuenta que el dolor neuropático central puede ser secundario a una gran cantidad de enfermedades que afectan la transmisión nociceptiva del sistema nervioso central y, debe ser identificado ya que puede tener una gran influencia sobre la calidad de vida de los pacientes. 39 Sección IX: Aspectos psicológicos del dolor El dolor es un fenómeno complejo que resulta de la interacción de componentes sensoriales, cognitivos y afectivos. Por tanto, el dolor crónico puede ser debido a la nociocepción, a causas psicológicas o a fenómenos puramente conductuales basados en el aprendizaje. No podemos hablar de una única perspectiva psicológica en el estudio del dolor, cada escuela expone sus propias ideas y dependiendo de cada una, el dolor se ve con diferentes encuadres. Mientras que el psicoanálisis va a encuadrar el dolor como un síntoma de alguna disfunción psicológica subyacente (el dolor físico va a ser la expresión somática de un dolor psíquico sin resolver) la otra escuela, la conductista, va a entender el dolor como un problema en sí mismo, es el dolor el que va a causar un sufrimiento y no el sufrimiento interno quien causa ese dolor (42). Entre los numerosos factores psicológicos que pueden afectar al dolor destacan: • Los pensamientos y emociones pueden influir directamente sobre las respuestas fisiológicas; así, por ejemplo, los pensamientos estresantes pueden conducir al dolor en las partes del cuerpo que son vulnerables (42). • Los factores psicológicos afectan también al enfrentamiento del dolor, con aspectos como los sentimientos de indefensión que pueden incrementar el dolor, o las interacciones con otras personas que pueden reforzarlo (42). 40 Figura 2. Factores psicológicos predictores de discapacidad y cronicidad. (43) El interés por la contribución de los factores psicológicos a la experiencia dolorosa ha traído consigo el desarrollo y la aplicación de múltiples técnicas, siendo característica común de las diferentes aproximaciones la consideración del dolor como un trastorno multideterminado. Los efectos psicológicos del dolor crónico se pueden analizar en dos partes, al haber un aumento progresivo de la preocupación por el estado físico, se disminuye la atención al mundo exterior y conlleva a cambios de humor, aislamiento, disminuye el nivel de actividad física y social, lo que provoca más dolor; por otra parte, y no excluyente, se pueden llegar a desarrollar características psicopatológicas como depresión y ansiedad, derivado en parte del comportamiento descrito. A estos trastornos psicológicos contribuyen otras variables bio-psico-sociales, como los rasgos personalidad, nivel educativo, historia previa y creencias (41). Entre los diferentes modelos psicológicos de valoración del dolor, los modelos multidimensionales y más eclécticos, son los que mejores resultados pueden dar al paciente con dolor crónico, al entenderlo como un problema por sí mismo (Modelo 41 conductista), y que puede ser modulado por factores biológicos, cognitivos, motivacionales y emocionales (44). Una de las cosas fundamentales en cuanto al dolor es identificar cuáles son los factores responsables de cronicidad y discapacidad, y de esta manera prevenirlos o tratarlos desde diferentes abordajes. Esta última no necesariamente tiene relación directa con el daño tisular, más bien va a depender de como la persona percibe su situación (evaluación cognitiva), si lo ve con resiliencia, adaptándose, o con pensamientos catastróficos; y las estrategias de afrontamiento adecuadas, determinaran el grado de discapacidad del paciente; pues incidirán en la manera en que se desenvuelva en aspectos como: relaciones laborales, sociales, tiempo libre, sueño, y esto determinando el posible desarrollo de alteraciones orgánicas, depresión, ansiedad o ira (44). Todo lo anterior intrínsecamente relacionado con los aspectos responsables también de la cronicidad, que, si bien depende de la parte plástica de las neuronas, sensibilización y cambios estructurales a nivel nervioso, también de círculos viciosos como de dolor-ansiedad-hipervigilia-dolor, o dolor-tensión -dolor, o miedo al dolor-disminución del movimiento-atrofia-dolor (42, 43). Figura 3. Esquema de conducta de enfermedad y dolor crónico (42). 42 Un correcto abordaje del dolor como problema y no como solo un síntoma, no se puede reducir a la prescripción de analgésicos, ya sea dolor benigno o maligno, pues son fundamentales los tratamientos integrales por parte tanto de médicos, fisioterapeutas, trabajadores sociales y psicólogos, a través de técnicas ya con amplia evidencia como las de relajación, desensibilización sistemática, hipnosis, mindfulness, higiene del sueño, escritura emocional, por citar algunas, y que deben claro proponerse a cada paciente según su contexto individual (43, 44). 43 Sección X: Dolor, calidad de vida y apoyo social La calidad de vida ha sido definida por la OMS como la percepción del individuo de su posición respecto de la vida en el contexto de la cultura y de un sistema de valores en el cual vive, con relación a sus metas, expectativas, normas y preocupaciones (45). La calidad de vida refleja no sólo el estado de salud en sí mismo, sino como el paciente percibe y valora los aspectos de su vida relacionados con la salud y los no relacionados. Esta premisa conduce a 2 argumentos. El primero, la calidad de vida es un concepto subjetivo y completamente personal que únicamente puede ser definido por el paciente, no en términos de escalas predefinidas y construidas. Gill y Fenstein han argumentado que, si uno quiere saber la calidad de vida de un paciente, se le debería preguntar utilizando una pregunta global que permita al paciente usar su propia definición de calidad de vida. (46) El segundo argumento hace referencia a que los pacientes no separan sus sentimientos acerca de calidad de vida en términos relacionados con salud y no relacionados. Factores convencionales no vistos como medidas de salud, tales como apoyo social adecuado, seguridad financiera y calidad del entorno, tienen complejas interacciones con el estado de salud que hace difícil aislar la calidad de vida referida a la salud. En la calidad de vida se incluyen la salud física, la capacidad funcional, el funcionamiento social, la sexualidad, la intimidad, el funcionamiento ocupacional, la espiritualidad, el bienestar familiar, la orientación futura, los intereses financieros y el trato satisfactorio. (46, 47) El interés por la calidad de vida se sitúa en los años 70s a partir de una serie de estudios realizados por científicos sociales. En estos trabajos, la recogida de información y datos objetivos como el estado socioeconómico, el nivel educacional o el tipo de vivienda, se mostraron insuficientes para explicar la calidad de vida por lo que desde la psicología se planteó la inclusión de conceptos subjetivos como la felicidad y la satisfacción, en un intento de captar otras dimensiones del concepto(45). 44 En su desarrollo, la calidad de vida ha despertado el interés desde diferentes áreas de conocimiento como la economía, la medicina, la psicología y las ciencias sociales, hecho que ha favorecido una pluralidad de definiciones si bien la mayoría de ellas pueden agruparse de forma única o combinada en las siguientes categorías: condiciones de vida, satisfacción con la vida, sistema de valores en el cual se vive así como los procesos cognitivos asociados a su evaluación tomando en consideración de este modo tanto dimensiones objetivas como subjetivas.(45,47) En el campo de la salud, el interés por el estudio y evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), tiene sus inicios en la década de los 80s, al ser reconocido el papel central que ocupaba el individuo en la evaluación de la calidad de la atención sanitaria y señalando, por lo tanto, la necesidad de incorporar una dimensión subjetiva en su valoración. En concreto, diferentes aspectos justifican esta inclusión: (i) su asociación clara y consistente con fenómenos de salud tan relevantes como la mortalidad, la hospitalización y el consumo de recursos sanitarios, (ii) su complementariedad con indicadores específicos de enfermedad proporcionando de este modo una información más completa del fenómeno salud- enfermedad que se pretende evaluar y (iii) en