Biblioteca d e la S al u d Hipertensión arterial Fisiopatología y tratamiento Victoria Hall Ramírez Nathalia Murillo Porras Mª Soledad Quesada Morúa Milania Rocha Palma Erika Rodríguez Vega Edición aprobada por la Comisión Editorial de la Universidad de Costa Rica Primera edición: 2006 Diseño de Portada: Elisa Giacomin V. © Editorial Universidad de Costa Rica, Ciudad Universitaria “Rodrigo Facio”, San José, Costa Rica. Apdo. 75-2060 • Tel: 207 5310 • Fax: 207 5257 • E-mail: administracion@editorial.ucr.ac.cr • Página web: www.editorial.ucr.ac.cr. Prohibida la reproducción total o parcial. Todos las derechos reservados. Hecho el depósito de ley. 616.132 H667h Hipertensión arterial : fisiopatología y tratamiento / Victoria Hall R. ... [et al.] – 1. ed. – San José, C.R. : Editorial Universidad de Costa Rica : Centro Nacional de Información de Medicamentos. 2006. Un disco óptico de computador : 4 3/4 plg. (Biblioteca de la Salud) ISBN 9977-67-939-8 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL. I. Hall Ramírez, Victoria, 1978 - . II. Título. III. Serie. CIP/1434 CC/SIBDI. UCR. CONTENIDO Introducción ..................................................................vii Capítulo I Fisiopatología de la hipertensión arterial Definición ....................................................................3 Categorías de la hipertensión ..................................6 Tipos de hipertensión ................................................8 Capítulo II Mecanismos reguladores de la presión arterial Sistema cardiovascular ..............................................25 Sistema nervioso autónomo ......................................35 Sistema de renina-angiotensina ................................45 Papel de los riñones en la regulación de la presión arterial ..................................................54 Vasopresina y su efecto en la presión arterial ........63 Presión arterial regulada por el calcio ....................66 Barorreceptores y quimiorreceptores: mecanismos reflejos ....................................................68 Endotelio y factores derivados del endotelio ........71 Capítulo III Generalidades del tratamiento de la hipertensión arterial Tratamiento inicial ......................................................77 Terapéutica no farmacológica ..................................80 Terapéutica antihipertensiva ....................................85 Tratamiento según grupos especiales de población..............................................92 Emergencias hipertensivas ........................................103 Tratamiento fitofarmacológico..................................104 Capítulo IV Grupos farmacológicos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial Diuréticos ....................................................................109 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)..............................................124 Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) ........................................142 Bloqueadores de canales de calcio ..........................149 Vasodilatadores directos ............................................160 Bloqueadores β y α ....................................................168 β-bloqueadores ............................................................169 Antagonistas de los receptores α-1-adrenérgicos..........................................................181 Agonistas α-2-adrenérgicos ......................................183 Inhibidor α-adrenérgico central................................187 Bloqueadores ganglionares adrenérgicos a nivel periférico ........................................................188 Vasodilatación mediada por el óxido nítrico..........191 Conclusiones ..................................................................193 Referencias bibliográficas ..............................................195 Acerca de las autoras ....................................................203 INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial es un padecimiento cróni- co que se caracteriza por el aumento sostenido de la pre- sión arterial. En la mayoría de los casos las causas de la hipertensión no son conocidas, este tipo de hipertensión se conoce como hipertensión arterial esencial; existe otro tipo de hipertensión arterial, la secundaria, es aquella donde hay una causa directa en el aumento de la presión sanguínea. La hipertensión arterial por lo general es asintomática, sin embargo, se reconocen ciertos sínto- mas como cefalea, mareos, palpitaciones e irritación. Esta enfermedad afecta a un grupo grande de la población mundial. Solo en Estados Unidos, cerca de 60 millones la padecen. En Costa Rica, la hipertensión es una enfermedad que afecta a un porcentaje significativo de su población. Aquí se abordará este padecimiento en dos partes: la primera describe la fisiopatología, su clasificación y los algoritmos más recientes sobre el tratamiento de esta enfermedad en pacientes, en general, así como también en los grupos de población especiales (diabéticos, niños, mujeres embarazadas); también, se presenta un recuen- to de los principales grupos de agentes terapéuticos, sus características farmacológicas, farmacocinéticas y otros aspectos relevantes. En la segunda parte, se presentan las monografías de los agentes terapéuticos, las cuales incluyen cuadros y tablas de fácil consulta en la farmacia. vii viii Controlar la hipertensión, tanto con terapia farma- cológica como con medidas no farmacológicas (modifi- cación en el estilo de vida), evita las complicaciones y permite aumentar la calidad de vida de los pacientes. Por esto, es importante el conocimiento adecuado de la terapia integral, así como los mecanismos por los cua- les se altera la presión arterial, con el fin de brindar un mejor consejo farmacéutico a los pacientes y a la pobla- ción en general. Capítulo I FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL DEFINICIÓN La hipertensión arterial es generalmente una afec- ción sin síntomas, en la que la elevación anormal de la presión dentro de las arterias aumenta el riesgo de tras- tornos tales como el ictus (accidente cerebrovascular), la ruptura de un aneurisma, una insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio y lesiones renales. (19)* Los efectos letales de la hipertensión son causa- dos de tres formas principales: 1) La excesiva carga de trabajo para el corazón lleva al de- sarrollo precoz de la insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica o ambas, lo que causa con frecuen- cia la muerte como consecuencia de un ataque cardiaco 2) La presión elevada frecuentemente rompe un vaso sanguí- neo importante del cerebro, seguido del infarto cerebral, el cual, clínicamente, se denomina accidente cerebrovascular (ictus). Según la parte del encéfalo que se vea afectada, el accidente cerebrovascular puede causar parálisis, demen- cia, ceguera u otros trastornos 3) La presión arterial elevada casi siempre causa múlti- ples hemorragias en los riñones, lo que produce des- trucción renal y esto conduce a la insuficiencia renal, uremia y muerte. (13) * En adelante aparecerá como superíndice, el número correspondiente a la referencia bibliográfica consultada; según el orden en que esta aparece en la bibliografía final. Cuando se toma la presión arterial, se registran dos valores. El más elevado se produce durante la sístole (contracción cardiaca), mientras que el más bajo corres- ponde a la relajación entre un latido cardiaco y otro (diástole). (19) La presión arterial elevada se define como una presión sistólica en reposo igual o superior a 140 mmHg y una presión diastólica superior o igual a 90 mmHg, o la combinación de ambas, que es lo que ocu- rre generalmente. (19) En la hipertensión sistólica aislada, la presión sis- tólica es superior o igual a 140 mmHg, sin embargo, la presión diastólica se mantiene normal; este tipo de hi- pertensión suele aparecer más comúnmente en edades avanzadas. En casi todas las personas la presión sistóli- ca aumenta progresivamente con la edad hasta llegar a estabilizarse e inclusive disminuir alrededor de los 80 años, mientras que la presión diastólica se estabiliza mucho antes, entre los 55 y 60 años. (19,22) El aumento progresivo de la presión con la edad se debe al envejecimiento sobre los mecanismos del control de la presión sanguínea. Los riñones, responsa- bles de esta regulación a largo plazo, sufren cambios definitivos con la edad, especialmente después de los 50 años. El gran aumento que se presenta en la presión sistólica, por encima de los 60 años, es producto del en- durecimiento de las arterias, lo que causa un salto en la presión sistólica. (13,22) Los mecanismos patogénicos tienen que conducir a una resistencia vascular periférica total (RPT) aumen- tada lo que provoca vasoconstricción; también, se pro- duce como resultado de un aumento del gasto cardiaco (GC) o ambos, ya que la presión arterial es el resultado de la multiplicación del GC (flujo) y la resistencia. (22) 4 5 La elevación de la presión arterial se puede de- ber a varios mecanismos; por ejemplo, el corazón puede bombear con más fuerza y aumentar el volu- men de sangre que expulsa con cada latido. Otra po- sibilidad es que las grandes arterias pierdan su flexi- bilidad normal y se vuelvan rígidas, de tal forma que no puedan expandirse cuando el corazón bombea la sangre a través de ellas, razón por la cual la sangre que proviene de cada latido se ve forzada a pasar por un espacio menor al normal y, por ende, la presión arterial tiende a aumentar. (19) La presión arterial se incrementa de manera simi- lar en la vasoconstricción, cuando las arteriolas se con- traen temporalmente por la estimulación de los nervios o de las hormonas circulantes. Otra situación en la que se aumenta la presión arterial se da al aportar una mayor cantidad de líquidos al sistema circulatorio, generalmen- te provocada por un mal funcionamiento de los riñones que no son capaces de eliminar el agua ni el sodio prove- niente de la dieta. (19) El sistema nervioso simpático, que forma parte del sistema nervioso autónomo, es el responsable de aumen- tar temporalmente la presión arterial cuando el organis- mo reacciona frente a una amenaza. El sistema nervioso simpático incrementa la frecuencia y la fuerza de los la- tidos cardiacos; también, produce una contracción de la mayoría de las arteriolas y dilata las de ciertas zonas, co- mo las de los músculos. Además, el sistema nervioso simpático disminuye la eliminación de sal y agua por el riñón y, en consecuencia, aumenta el volumen de sangre. Así mismo, se produce la liberación de adrenalina y no- radrenalina que estimulan el músculo cardiaco y los va- sos sanguíneos. (19) Los riñones controlan la presión arterial de va- rios modos: si la presión arterial se eleva, aumenta la 6 eliminación de sodio y agua, lo que hace descender el volumen sanguíneo y ello normaliza la presión arte- rial; si la presión disminuye, los riñones reducen la eliminación de sal y agua y aumenta el volumen san- guíneo con el fin de que la presión arterial retorne a los valores normales. Los riñones también pueden in- crementar la presión arterial al secretar renina, la cual, a su vez, aumenta la secreción de angiotensina (esta sustancia contrae las paredes musculares de las arteriolas), con lo que desencadena la liberación de aldosterona la cual retiene el sodio y el agua. (19) Siempre que se produzca un aumento en la pre- sión arterial, se desencadenan mecanismos compen- satorios que la neutralizarían y la mantendrían den- tro de los niveles normales. Por lo tanto, un aumento en el volumen de sangre bombardeada por el cora- zón que tiende a aumentar la presión arterial hace que los vasos sanguíneos se dilaten y que los riñones aumenten la eliminación de sal y agua, con el fin de reducir la presión arterial, sin embargo, en el caso de la aterosclerosis, las arterias se vuelven rígidas y no se pueden dilatar, por lo que se hace difícil que la presión arterial disminuya a los niveles normales. Las alteraciones ateroscleróticas en los riñones alte- ran su capacidad para eliminar el sodio y el agua, con lo que se aumentaría la presión arterial. CATEGORÍAS DE LA HIPERTENSIÓN Las categorías de la hipertensión, según The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, son las siguientes: (21) 7 Cuadro 1 Clasificación de la hipertensión arterial según el J.N.C. Nº 6 Cuando la presión sistólica y diastólica cae entre dos diferentes categorías, se toma la categoría mayor para clasificar la presión arterial; por ejemplo, si la pre- sión es 162/92 mmHg, la sistólica sería categoría hiper- tensión estadio II y la diastólica sería hipertensión es- tadio I, por tanto con una presión de 162/92 mmHg se categoriza como hipertensión estadio II. (21) MÉTODOS CLÍNICOS PARA MEDIR LA PRESIÓN ARTERIAL Para determinar la presión arterial se coloca el es- tetoscopio sobre la arterial antecubital y se infla el manguito de la presión arterial alrededor del brazo. Fuente: Sheps, SG; et al. The Sixth Report of the Join National Committe on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997. Mientras la arteria permanece distendida, es decir, que el manguito no ejerce suficiente presión, no se escu- chan sonidos en el estetoscopio. Cuando el manguito está lo suficientemente grande como para cerrar la ar- teria, se escucha el sonido con cada pulsación. Estos sonidos se llaman sonidos de Korotkoff. Cuando se da una oclusión en un vaso el flujo se hace turbulento, lo que se cree que ocasionaría las vibraciones que se escu- chan en el estetoscopio. (13) Al determinar la presión arterial por medio del mé- todo auscultativo, esta se eleva por encima de la presión arterial sistólica. Mientras mayor sea la presión sistólica, la arteria braquial permanece colapsada y no pasa nin- gún chorro de sangre a la parte distal de la arteria, por lo que no se escuchan los sonidos de Korotkoff; en este mo- mento, se reduce gradualmente la presión del manguito por debajo de la presión sistólica, con lo que la sangre se desliza a través de la arteria por debajo del manguito du- rante el máximo de presión sistólica y se comienzan a es- cuchar sonidos de golpeteo en la arteria antecubital en sincronía con el latido cardiaco. En este momento, el nivel de la presión, indicado en el manómetro, sería aproximadamente igual a la pre- sión sistólica. A medida que la presión del manguito dis- minuye, los sonidos cambian de un tipo de golpeteo a un sonido áspero y rítmico. Finalmente, cuando la presión del manguito se iguala a la presión diastólica, la arteria ya no se cierra durante la diástole, por lo que el chorro de sangre que provoca los sonidos se encuentra ausente. Lo anterior genera que el sonido cambie bruscamente y luego desaparece tras unos 5 ó 10 milímetros de mercu- rio de reducción de la presión en el manguito. (13) TIPOS DE HIPERTENSIÓN La mayoría de los pacientes sufre hipertensión esencial y de la cual no se conoce la o las causas. Cuando se conoce la causa de la elevación en los niveles 8 de presión arterial, la afección se denomina hipertensión secundaria. Entre el 5 y el 10 por ciento de los pacien- tes, que padece de hipertensión arterial, tiene como causa una enfermedad renal; entre el 1 y el 2 por cien- to tiene su origen en un trastorno hormonal o en el uso de ciertos fármacos como los anticonceptivos orales. Una causa poco frecuente de hipertensión arterial es el feocromocitoma, el cual consiste en un tumor de las glándulas suprarrenales que causa la secreción de adrenalina y noradrenalina. (19) La obesidad, la vida sedentaria, el estrés, el con- sumo excesivo de alcohol o sal, probablemente sean factores de riesgo en la aparición de hipertensión arte- rial en personas que tienen algún factor hereditario subyacente. (19) El siguiente cuadro muestra los factores de riesgo de la hipertensión arterial según la Organización Mun- dial de la Salud. (23) Cuadro 2 Factores de riesgo adicional en las normas de la WHO/ISH, 1999 9 Fuente: Sheps, SG; et al. The Sixth Report of the Join National Committe on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997. HIPERTENSIÓN ESENCIAL Aproximadamente entre el 90 y el 95 por ciento de todos los pacientes hipertensos presenta hipertensión esencial. (13) La hipertensión esencial suele iniciar entre los 25 y los 55 años de edad y es poco frecuente en per- sonas menores de 20 años. (20) Los aumentos de la presión arterial son pasajeros al inicio de la evolución de la enfermedad. Incluso en los casos bien establecidos, la presión arterial fluctúa mucho en respuesta al estrés emocional y a la actividad física, por ejemplo. (20) La patogénesis de la hipertensión esencial es multifactorial. Los factores genéticos juegan un papel importante, al igual que los factores ambientales. Por bastante tiempo se ha manejado la teoría de que la in- gestión elevada de sal en la dieta es un factor causante de la hipertensión esencial, sin embargo, es probable que esto por sí solo no sea suficiente para elevar la pre- sión a cifras tan elevadas, sino que se requiere de una combinación de cantidades excesivas de sal, además de una predisposición genética existente. (20) Otros factores que participan en la patogénesis de la hipertensión esencial son: 1) Hiperactividad del sistema nervioso simpático: es más evidente en hipertensos jóvenes, quienes pueden pre- sentar taquicardia y gasto cardiaco aumentado, sin em- bargo, no se ha logrado una buena correlación entre las catecolaminas plasmáticas y la presión arterial. Algunos hipertensos sí presentan una concentración de catecola- minas circulantes en reposo más alta de lo normal. (22) La insensibilidad de los barorreflejos puede tener algu- na función en el origen de la hiperactividad adrenérgica. La activación simpática también puede influir en la hi- pertensión lábil, caracterizada por las fluctuaciones no- tables de la presión arterial bajo circunstancias diferen- tes o incluso similares. (20) 10 2) Sistema renina angiotensina: este sistema facilita la regulación del volumen sanguíneo total y la presión arterial. La renina es una enzima proteolítica secretada por las células yuxtaglomerulares que rodean las arte- riolas eferentes, en respuesta a diversos estímulos que incluyen la disminución de la presión del riego renal, reducción del volumen intravascular, catecolaminas circulantes, mayor actividad del sistema nervioso sim- pático, aumento de la distensión arteriolar e hipopota- semia. (20,22) La renina actúa en el angiotensinógeno o sustrato de la renina para separar el péptido de 10 ami- noácidos, la angiotensina I. A continuación este pépti- do actúa sobre la ECA para formar el péptido de 8 ami- noácidos conocido como angiotensina II. La secreción de renina está controlada al menos por cuatro mecanismos: un receptor vascular renal que res- ponde a los cambios de tensión de la pared arteriolar aferente; un receptor de la mácula densa que detecta los cambios en la velocidad de liberación o en la concentra- ción de NaCl en el túbulo distal; la angiotensina circu- lante que tiene un efecto de retroestimulación negativa sobre la secreción de renina y el sistema nervioso sim- pático que estimula la secreción de esta a través del ner- vio renal, mediada por β-receptores. (22) A pesar de la importante participación de este sistema en la regula- ción de la presión arterial, en la mayoría de las personas no tiene una función significativa en la patogénesis de la hipertensión arterial esencial. Los hipertensos de raza negra y los de edad avanzada tienden a tener una menor actividad de la renina plasmá- tica. Los valores de la actividad de la renina en plasma pueden clasificarse de acuerdo con la ingestión de sodio o la eliminación urinaria de este. De los pacientes con hi- pertensión esencial, el 10 por ciento tiene los valores rela- tivamente aumentados, 60 por ciento tiene valores prác- ticamente normales y el 30 por ciento presenta valores menores a los normales (sobre todo en sujetos de raza ne- gra y en ancianos). (20) 3) Defecto de la natriuresis: en personas normales, la eli- minación renal del sodio aumenta en respuesta a eleva- ciones en la presión arterial y a una carga de sodio o 11 volumen. Los pacientes hipertensos muestran una me- nor capacidad para eliminar cargas de sodio, defecto que puede originar un aumento en el volumen del plas- ma e hipertensión. No así en la hipertensión crónica, en la cual una determinada carga de sodio suele manejar- se de manera normal. (20) 4) Sodio y calcio intracelulares: cada vez se comprueba más que en la hipertensión esencial, la concentración del sodio intracelular en los eritrocitos y otros tejidos es ma- yor. Esto puede dar como resultado, anomalías en el in- tercambio de sodio y potasio y en otros mecanismos de transporte del sodio. Un aumento del sodio intracelular puede originar un incremento de la concentración del calcio intracelular como resultado de un intercambio fa- cilitador de iones, con lo que se explicaría el aumento en el tono de los músculos lisos vasculares característico de la hipertensión establecida. (20) 5) Factores exacerbantes: diversos factores pueden precipi- tar la hipertensión en personas que ya tienen cierta pre- disposición. Uno de ellos es la obesidad, que se acompa- ña de un aumento del volumen intravascular y un gasto cardiaco aumentado. La reducción de peso en las perso- nas obesas disminuye ligeramente la presión arterial. (20) El consumo excesivo de alcohol también incrementa la presión arterial, posiblemente al incrementar la concen- tración de catecolaminas en plasma. La hipertensión pue- de ser difícil de controlar en personas que consumen más de 40g de etanol (dos bebidas) al día o que beben canti- dades abundantes de manera intermitente. El tabaquis- mo aumenta de manera aguda la presión arterial, al in- crementar de nuevo las concentraciones plasmáticas de noradrenalina. El efecto que tiene el tabaquismo a largo plazo, sobre la presión arterial, no es claro; sin embargo, sí se han comprobado los efectos sinérgicos del tabaquis- mo y la presión arterial aumentada. La presión arterial no debe medirse dentro de una hora posterior a fumar ó 12 horas después del consumo de alcohol. (20) El ejercicio aeróbico puede reducir la presión arterial en los pacientes que eran anteriormente sedentarios, pero 12 en aquellas personas que ya son activas, el ejercicio cre- ciente y extenuante puede tener un menor efecto sobre los valores de la presión arterial. (20) La relación entre el estrés y la hipertensión no ha sido es- tablecida aún. (20) La policitemia primaria o por la disminución del volumen plasmático aumenta la viscosidad de la sangre y puede hacer lo mismo con los valores de la presión arterial. (20) Los AINE’S producen aumentos significativos en la pre- sión arterial, que promedian 5 mmHg y deben evitarse siempre que sea posible en los pacientes con presiones arteriales aumentadas o limítrofes. (20) SÍNTOMAS DE LA HIPERTENSIÓN La hipertensión leve o moderada puede pasar inadvertida durante muchos años, en los que no se pre- sentan síntomas. Suelen aparecer síntomas vagos cuan- do los pacientes se enteran de que tienen la presión ele- vada. Se presentan cefaleas pulsátiles suboccipitales que se manifiestan característicamente durante la mañana y remiten a lo largo del día, sin embargo, puede presentar- se cualquier tipo de cefalea. (20) Los pacientes con feocromocitomas que secretan noradrenalina de manera predominante, suelen pre- sentar hipertensión sostenida o intermitente también. Ocurren ataques (de minutos a horas de duración) de ansiedad, palpitaciones, transpiración profusa, pali- dez, temblores, náuseas y vómito, durante los cuales se incrementa notablemente la presión arterial y se puede presentar edema pulmonar agudo o angina. En el al- dosteronismo primario, los pacientes pueden presen- tar episodios reincidentes de debilidad o parálisis muscular generalizada y parestesias, poliuria y nictu- ria por hipopotasemia, sin embargo, pocas veces existe hipertensión maligna. (20) La hipertensión suele acompañarse de somnolen- cia, confusión, trastornos visuales, náuseas y vómito, cuando se presenta la encefalopatía hipertensiva por 13 acumulación de líquido en el cerebro y por su naturale- za requiere tratamiento urgente. (1,3) A veces puede pre- sentarse vértigos, enrojecimiento de la cara y hemo- rragias nasales, sin embargo, estos mismos síntomas pueden aparecer con la misma frecuencia en indivi- duos con una presión arterial normal. (19) En el caso de hipertensión grave o de larga evolu- ción, los síntomas que aparecen se deben a lesiones en ór- gano blanco, tales como cerebro, ojo, riñón y corazón. (19) La hipertensión crónica conduce a menudo a hiper- trofia ventricular izquierda, que puede acompañarse de disfunción diastólica o sistólica en etapas tardías. Puede presentarse disnea de esfuerzo y paroxística nocturna. (20) La afección renal generalmente no causa signos, si- no hasta etapas avanzadas o en su fase maligna, cuando se suele observar hematuria. (20) Cuando ocurre afección cerebral se puede pre- sentar apoplejía por trombosis o hemorragia por microaneurismas. (20) DIAGNOSTICO DE LA HIPERTENSIÓN La presión arterial se determina después de que la persona ha estado en reposo durante 5 minutos. Una lectura igual o mayor a 140 / 90 mmHg se considera al- ta, pero el diagnóstico no puede realizarse con base en una sola medición de la presión arterial e inclusive, mu- chas veces, en varias mediciones elevadas, en un mis- mo día, sino que las mediciones deben realizarse en días diferentes para asegurarse que la hipertensión per- siste y establecer cúal es su gravedad. (19) Una vez realizado el diagnóstico, se procede a evaluar si se ha producido daño alguno en los órganos blanco principales, sobre todo en los vasos sanguíneos, el cerebro, el corazón y los riñones. Los cambios que se producen sobre la retina pueden ser un parámetro para cuantificar el daño que se ha producido sobre los vasos 14 sanguíneos en cualquier otra parte del organismo, co- mo en los riñones, por ejemplo. El grado de deterioro de la retina permite determinar la gravedad de la hiper- tensión arterial. (19) El corazón sufre una dilatación de sus paredes (es- pecíficamente del ventrículo izquierdo) debido al ma- yor esfuerzo que debe realizar para poder bombear la sangre, pues se tiene que enfrentar con una mayor resis- tencia para poder expulsar la sangre hacia la circulación general. Por lo general, a la auscultación, se detecta un cuarto ruido cardiaco, el cual es una de las primeras al- teraciones cardiacas causadas por la hipertensión. (19) El examen de orina revela la presencia de sangre y albúmina, lo que puede indicar la presencia de daño re- nal. Para determinar un problema renal se debería revi- sar la historia clínica del paciente en busca de afecciones renales previas. Posteriormente, se explora la zona renal con el fin de detectar dolor o ruidos anormales al pasar la sangre por un estrechamiento en la arteria que alimen- ta el riñón. Por último, se envía una muestra de orina pa- ra determinar si existe hematuria y/o albuminuria. (19) Cuando la causa de la hipertensión arterial es un feocromocitoma, en la orina aparecen los productos de descomposición de la adrenalina y la noradrenalina. Generalmente, estas sustancias provocan síntomas ta- les como cefaleas, temblor, palpitaciones rápidas, sudor excesivo y palidez. (19) Otras causas poco comunes de hipertensión pue- den ser el hiperaldosteronismo (que se detecta por me- dio de concentraciones plasmáticas elevadas de pota- sio) y coartación de la aorta, entre otras. (19) PRONÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN Cuando la hipertensión arterial no es tratada, se au- menta el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca, una insuficiencia renal o un accidente vascular cerebral 15 (ictus) a edad temprana. La hipertensión arterial es el fac- tor de riesgo más importante de ictus y también uno de los tres principales factores de riesgo (junto con la hiper- colesterolemia y el tabaco) de sufrir infarto agudo de miocardio. (19) HIPERTENSIÓN SECUNDARIA En casi el 5 por ciento de los pacientes con hiper- tensión se pueden encontrar las causas específicas de es- ta; entre las causas secundarias se encuentran: 1) Uso de estrógenos: en la mayoría de las mujeres que to- man anticonceptivos orales se produce un aumento leve de la presión arterial, sin embargo, en ocasiones se pueden presentar aumentos sustanciales. Este aumento se produ- ce por una expansión del volumen, debido a una mayor actividad del sistema renina angiotensina aldosterona. La anormalidad primaria es un aumento en la síntesis hepática del sustrato de la renina. Casi todas las mujeres que consumen anticonceptivos por largos períodos pre- sentan valores de presión arterial mayores a 140/90 mmHg, los cuales se pueden revertir, en casi todos los casos, cuando se interrumpe el uso de estos, sin embar- go, se requiere de varias semanas para que se normali- cen los valores de la presión arterial. La hipertensión re- lacionada con el uso de anticonceptivos es más común en mujeres mayores de 35 años de edad, en las que han tomado anticonceptivos por más de 5 años y en perso- nas obesas; es menos frecuente en quienes toman formu- laciones anticonceptivas de microdosis. No se ha com- probado la relación entre la hipertensión arterial y el uso de estrógenos durante la posmenopausia, probablemen- te debido a que la terapia de reemplazo hormonal man- tiene una vasodilatación mediada por el endotelio. (20) 2) Enfermedades renales: cualquier enfermedad del pa- rénquima renal puede originar hipertensión y ser la causa más frecuente de hipertensión secundaria. El me- canismo de la hipertensión renal es multifactorial; sin embargo, casi todos los casos se relacionan con un au- 16 mento del volumen intravascular o una mayor activi- dad del sistema renina angiotensina aldosterona. La hi- pertensión acelera el desarrollo de la insuficiencia renal de tal modo que es importante su reconocimiento y tra- tamiento temprano. La hipertensión puede revertirse si se controla el volumen del plasma con medicamentos o diálisis, o después de procedimientos quirúrgicos (tales como la nefrectomía bilateral, la cual raramente es necesaria) y por lo general mejora después del transplante renal. Sin embargo, también se puede pre- sentar la hipertensión postransplante, la cual se sabe que se precipita por el uso de la ciclosporina, como tra- tamiento inmunosupresor. (20) La nefropatía diabética es una causa distinta y mejor re- conocida de la hipertensión crónica. El desarrollo de es- ta se relaciona con la hipertensión intraglomerular, la cual a su vez empeora la hipertensión sistémica. La dila- tación de las arteriolas por parte de los IECA´S reduce la velocidad de avance de esta. (20) 3) Hipertensión vascular renal: La estenosis de la arteria renal es una causa común de la hipertensión secundaria y se presenta en el 1 ó 2 por ciento de los hipertensos. En personas jóvenes, la causa es frecuentemente la hi- perplasia fibromuscular, la cual explica el 30 por ciento de las enfermedades vasculares renales. El resto de las afecciones vasculares renales se origina por estenosis ateroscleróticas de las arterias renales proximales. El mecanismo de la hipertensión vascular renal es la libe- ración excesiva de renina por las disminuciones del flu- jo sanguíneo renal y de la presión del riego. Puede ha- ber hipertensión vascular renal cuando se obstruye una sola rama de la arteria renal, sin embargo, la oclusión ocurre en ambas arterias hasta en el 25 por ciento de los pacientes. La hipertensión vascular renal puede presen- tarse de la misma manera que la hipertensión esencial, no obstante, debe sospecharse de su presencia en las si- guientes circunstancias: a) si el inicio ocurre antes de los 20 años o después de los 50 años de edad, b) si hay soplos epigástricos o de la arteria renal, 17 c) si existe enfermedad aterosclerótica de la aorta o de las arterias periféricas (sobre todo de las extremidades inferiores), d) si ocurre un deterioro abrupto en la función renal después de la administración de IECA´S. (20) 4) Hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing: este es un tipo de hipertensión por sobrecarga de volu- men, causada por un exceso de secreción de aldosterona, que representa menos del 0.5 por ciento de los casos de hipertensión. La lesión usual es un adenoma suprarrenal, aunque una minoría de los enfermos tiene hiperplasia suprarrenal. La aldosterona aumenta la tasa de reabsor- ción de sal y agua por los túbulos renales, disminuyen así la pérdida por orina a la vez que aumenta el volumen del líquido extracelular, lo que produce la hipertensión. Si es- ta persiste durante mucho tiempo, el exceso de aldostero- na puede causar alteraciones anatomopatológicas en los riñones, lo que hace retener más sal y agua, además de la retenida por la propia aldosterona. Debe sospecharse el diagnóstico cuando el paciente presenta hipopotasemia antes de la terapia con diuréticos y cuando ésta se rela- ciona con una excreción urinaria excesiva de potasio y depresión de la actividad de la renina plasmática. Es co- mún observar concentraciones elevadas de aldosterona en sangre y orina. No es común que las personas con sín- drome de Cushing (exceso de glucocorticoides) manifies- ten hipertensión como primer signo. (20) 5) Feocromocitoma: la mayoría de los pacientes con feocro- mocitoma presentan aumentos sostenidos de la presión arterial; casi todos tienen cambios ortostáticos exagera- dos en la presión arterial y muchos desarrollan intole- rancia a la glucosa. (20) 6 Embarazo: la hipertensión relacionada con el embarazo es una causa común de la morbi/mortalidad materno- fetal. Se debe posiblemente a una reducción en la tasa de filtración glomerular, causada quizá por un proceso autoinmune; hipercalcemia por cualquier causa, hiper- tiroidismo, hipotiroidismo y diversidad de trastornos 18 neurológicos causantes de hipertensión intracraneal. (20) El fallecimiento se puede deber a una encefalopatía hi- pertensiva o a un accidente vascular cerebral, los cuales pueden ser secundarios a hipertensión inducida por el embarazo sobreañadida y severa (con o sin eclampsia) a insuficiencia renal, insuficiencia ventricular izquierda o síndrome hemolíticourémico. El pronóstico fetal en la mujer hipertensa está directamente relacionado con la reducción del volumen sanguíneo que llega al circuito uteroplacentario. La muerte fetal generalmente es secun- daria a hipoxia, habitualmente precedida de crecimiento intrauterino retardado. El mantenimiento de la presión arterial durante el embarazo depende de la interacción entre el gasto cardiaco y las resistencias vasculares sisté- micas, aunque ambos están alterados de forma significa- tiva durante este. (22) La angiotensina y la renina circu- lantes aumentan considerablemente durante el segundo mes de embarazo, sin embargo, la presión tiende a dismi- nuir debido a la reducción de las resistencias vasculares periféricas, gracias a una disminución de la viscosidad de la sangre y a un aumento hacia la sensibilidad vascular a la angiotensina, por acción de las prostaglandinas. (22) 7) Otras causas: la coartación de la aorta es una causa poco común de la hipertensión. (20) COMPLICACIONES DE LA HIPERTENSIÓN NO TRATADA Las complicaciones de la hipertensión se relacio- nan con los aumentos sostenidos de la presión arterial, con las alteraciones consiguientes en la vasculatura y el corazón, o con la aterosclerosis concurrente y que es acelerada por la hipertensión. La morbi/mortalidad ex- cesiva relacionada con la hipertensión es progresiva en todo el límite de las presiones diastólica y sistólica y el riesgo casi se duplica por cada 6 mm Hg de incremen- to en la presión arterial diastólica, aunque el daño varía considerablemente entre los pacientes con aumentos si- milares de la presión arterial. (20) 19 Las complicaciones específicas incluyen las siguientes: 1) Enfermedad cardiovascular hipertensiva: las complica- ciones cardiacas son las principales causas de morbili- dad y mortalidad en la hipertensión esencial. Se observa hipertrofia ventricular izquierda desde un 2 hasta un 10 por ciento de los hipertensos crónicos. La hipertrofia puede provocar o facilitar muchas de las complicaciones cardiacas de la hipertensión, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias ventriculares, isquemia del miocardio y muerte súbita. En los pacientes con hi- pertensión de larga duración es frecuente la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, que se puede presen- tar con muchos de los signos y síntomas de la insuficien- cia cardiaca congestiva. La hipertrofia ventricular hiper- tensiva se puede revertir con el tratamiento, depende, mayormente, del grado de disminución de la presión ar- terial sistólica y no necesariamente del medicamento uti- lizado para su tratamiento. De hecho se ha comprobado en varios estudios que los diuréticos reducen igual o ma- yormente la masa ventricular izquierda, en comparación con otras clases de fármacos. (20) 2) Enfermedad cerebrovascular y demencia: la hipertensión es la principal causa predisponente de accidentes cerebro- vasculares, en especial hemorragia intracraneal, pero tam- bién de infarto cerebral. Las complicaciones cerebrovascula- res se relacionan más estrechamente con la presión arterial sistólica que con la diastólica. La incidencia de esta com- plicación disminuye notablemente con el tratamiento an- tihipertensivo. También existe una incidencia más alta de demencia subsiguiente, tanto del tipo vascular como tipo Alzheimer, a la hipertensión arterial. (20) 3) Enfermedad renal hipertensiva: la hipertensión arterial crónica origina nefrosclerosis, una causa de insuficien- cia renal. La enfermedad renal secundaria es más fre- cuente en la raza negra que en la blanca. La hipertensión también influye y acelera la progresión de otros tipos de enfermedades renales, de las cuales la nefropatía diabé- tica es la más común, y para la cual los IECA´S son particularmente eficaces. (20) 20 4) Complicaciones arterioscleróticas. 5) Hipertensión maligna y acelerada: La hipertensión ma- ligna se caracteriza por niveles sumamente elevados en los valores de la presión arterial, la cual si no es tratada a tiempo, suele causar la muerte en un período de 3 a 6 me- ses. Este tipo de hipertensión es rara y suele presentarse con mayor frecuencia en sujetos hipertensos, varones, de raza negra y de condición socioeconómica baja. (19) 21 CAPÍTULO II Mecanismos reguladores de la presión arterial Entre los diversos mecanismos reguladores de la presión arterial se citan los siguientes: 1) Sistema circulatorio. 2) Sistema nervioso autónomo, por medio de la adrenali- na y noradrenalina, los cuales son dos agentes vasocons- trictores. 3) Sistema de renina angiotensina, donde esta última es una las sustancias vasoconstrictoras más potentes. 4) Riñones, específicamente la nefrona. 5) Vasopresina u hormona antidiurética, la cual es la sus- tancia vasoconstrictora más potente del organismo. 6) Concentraciones plasmáticas de calcio. 7) Quimiorreceptores y barorreceptores. 8) Factor de relajación derivado de endotelio. SISTEMA CARDIOVASCULAR Características físicas de la circulación: El sistema circulatorio está compuesto por la cir- culación sistémica o periférica y la circulación pulmo- nar. Este gran sistema está compuesto por varias partes funcionales, entre ellas las arterias, las arteriolas, los ca- pilares, las venas y las vénulas. Las arterias transportan la sangre hacia los teji- dos bajo una presión elevada, por lo que sus paredes musculares son gruesas, y se distienden al recibir la sangre que fluye con rapidez a través de ellas; poste- riormente vuelven a su tamaño normal al impulsar la sangre hacia adelante. Las arteriolas son las últimas ra- mas del sistema arterial que actúan como válvulas de control a través de las cuales la sangre pasa hacia los capilares. La arteriola tiene una pared muscular que es capaz de cerrarse por completo o dilatarse las veces que sea necesario, lo que le da la capacidad de alterar gran- demente el flujo sanguíneo que llega a los capilares se- gún las necesidades del tejido. Proporcionalmente, sus paredes son más gruesas que las de las arterias. (13) La función de los capilares es intercambiar líqui- dos, nutrientes, electrolitos, hormonas y otras sustan- cias entre la sangre y el líquido intersticial. Para llevar a cabo este intercambio es necesario que las paredes de los capilares sean delgadas y permeables a las molécu- las pequeñas. (13) Las vénulas recogen la sangre de los capilares y gradualmente se van uniendo para formar venas cada vez mayores. Las venas actúan como conductores para el transporte de la sangre desde los tejidos hasta el co- razón y también sirven como reservorio de la sangre. Las paredes venosas son delgadas debido a la baja pre- sión de la sangre en el sistema venoso; sin embargo, son musculosas con el fin de poder expandirse o contraerse para actuar como un reservorio controlable de grandes o pequeñas cantidades de sangre, según las necesida- des del organismo. (13) Un aumento en el retorno venoso puede ser cau- sado por varios factores: 1) aumento en el volumen san- guíneo, 2) aumento en el tono de los grandes vasos (al aumentar las presiones venosas periféricas) y 3) dilata- ción de las arteriolas, lo que reduce la resistencia peri- férica y permite una salida rápida de sangre desde las arterias hacia las venas. (13) 26 El corazón bombea la sangre a la aorta de forma continua, por lo que este vaso tiene una presión eleva- da, de 100 mmHg en promedio. Debido a que el bom- beo cardiaco es pulsátil, la presión arterial fluctúa entre un valor sistólico de 120 mmHg y un valor diastólico de 80 mmHg. A medida que la sangre fluye por la circula- ción sistémica, la presión se va reduciendo poco a poco hasta llegar a 0 mmHg cuando alcanza el final de la ve- na cava en la aurícula derecha del corazón. (13) La presión en los capilares sistémicos varía entre 10 y 35 mmHg, depende del lecho vascular; sin embar- go, la presión media en la mayor parte de estos es de 17 mmHg, suficiente para que el plasma atraviese los ca- pilares porosos. (13) El flujo sanguíneo en todos los tejidos corporales está regulado según las necesidades de estos. Cuando los tejidos están activos, necesitan de 20 a 30 veces más flujo sanguíneo que cuando están en reposo; no obstan- te, el corazón no puede aumentar su gasto cardiaco en más de siete veces, razón por la cual no basta solo con aumentar el flujo sanguíneo en todo el organismo cuan- do un tejido particular lo necesita, sino que los micro- vasos de cada tejido controlan las necesidades tisulares, tales como demanda de oxígeno y otros nutrientes, acu- mulación de dióxido de carbono y otros desechos y controlan el flujo sanguíneo local requerido. Además, el control nervioso de la circulación ayuda a mantener es- te flujo sanguíneo en los tejidos. (13) La presión arterial está regulada de manera inde- pendiente por el control del flujo local o por el control del gasto cardiaco. El sistema circulatorio ejerce un ex- tenso control sobre la presión arterial. Por ejemplo, si la presión arterial se reduce por debajo de su valor nor- mal se aumenta la fuerza de bombeo del corazón, la contracción de los reservorios venosos para proporcio- narle más sangre al corazón y se da una contracción 27 generalizada de la mayor parte de las arteriolas, de manera que se acumula mucho más sangre en el árbol arterial. Después de un tiempo prolongado, como ho- ras o días, los riñones desempeñan un papel adicional en el control de la presión arterial al secretar una serie de hormonas que la controlan y que regulan el volu- men sanguíneo. (13) CARACTERÍSTICAS DEL FLUJO SANGUÍNEO, LA PRESIÓN ARTERIAL Y LA RESISTENCIA El flujo de sangre a través de un vaso sanguíneo está determinado por dos factores: 1) la diferencia de presión entre los dos extremos del vaso, llamada gra- diente de presión, que es la fuerza que empuja la san- gre a través del vaso y que determina el flujo; y 2) el im- pedimento de la sangre para fluir a lo largo del vaso, lo que se llama resistencia vascular. (13) El flujo sanguíneo es la cantidad de sangre que pa- sa por un punto determinado en la circulación en un pe- ríodo dado. El flujo sanguíneo de un adulto en reposo es de aproximadamente de 5000 ml/minuto. A esto se le llama gasto cardíaco porque es la cantidad de sangre bombeada por el corazón, por unidad de tiempo. (13) La resistencia es la dificultad que tiene el flujo de sangre en un vaso sanguineo, de aquí que la sangre que viaja más próxima a la pared de un vaso grande lo haga con mayor dificultad, porque se va adhiriendo al endotelio vascular, mientras que la que fluye por el medio lo hace a mayor velocidad. En un vaso pequeño casi toda la sangre está cerca de este, de tal manera que no existe flujo central rápido. La velocidad del flujo sanguíneo a través de la circulación, cuando una per- sona está en reposo es aproximadamente de 100 ml/se- gundo, y la diferencia de presión entre las arterias y las venas sistémicas es cerca de 100 mmHg, por lo tanto, la resistencia periférica total (RPT) es de 1 RPT. (13) 28 Un aumento en la presión arterial incrementa la fuerza de la sangre a través de los vasos la cual los tiende a empujar y los distiende simultáneamente, lo que redu- ce su resistencia. Con lo anterior aumenta el flujo sanguí- neo por lo menos al doble, no sólo por el aumento en la presión arterial, sino por una menor resistencia. (13) La distensibilidad vascular juega un papel im- portante en la función circulatoria, ella permite a las arterias amoldarse al gasto cardiaco y generar un flujo suave y continuo a través de los vasos pequeños. Los vasos más distensibles son las venas, las cuales en caso de ligeros aumentos de la presión arterial, son capaces de almacenar hasta un litro de sangre extra que puede ser utilizada en caso necesario en cualquier lugar de la circulación. (13) Con cada latido cardiaco, la sangre llega por olea- das a las arterias. Gracias a la distensibilidad del siste- ma arterial la sangre fluye por los tejidos, tanto duran- te la sístole como durante la diástole. (13) CONTROL DEL FLUJO SANGUÍNEO Y LA REGULACIÓN HUMORAL Cada tejido es capaz de regular su flujo sanguíneo local con base en sus necesidades metabólicas y, en ge- neral, cuanto mayor es el metabolismo de un órgano, mayor es su flujo sanguíneo. (13) El control local del flujo es de dos tipos: agudo y a largo plazo. El control agudo se logra mediante varia- ciones rápidas (segundos o minutos) del grado de cons- tricción de las arteriolas, metarteriolas y esfínteres pre- capilares. Por otro lado, el control a largo plazo (días, semanas, meses) brinda un mejor control del flujo en proporción a las necesidades de los tejidos, lo que suce- de como resultado de un aumento o disminución del tamaño físico y del número de vasos sanguíneos que irrigan los tejidos. (13) 29 En cualquier tejido del cuerpo, un aumento agu- do en la presión arterial debería causar un aumento in- mediato del flujo sanguíneo que se tiende a autorregu- lar en pocos minutos. Cuando la presión arterial se vuelve demasiado elevada, el exceso de flujo sanguíneo aporta demasiado oxígeno y nutrientes que provocan una constricción en los vasos sanguíneos, con lo que el flujo retorna casi a la normalidad a pesar de que la pre- sión está elevada. A lo anterior se le llama la teoría me- tabólica de la autorregulación del flujo sanguíneo. (13) Existe también la teoría miogénica que sugiere que al elevarse la presión arterial, los vasos se distien- den repentinamente, lo que provoca que el músculo li- so de estos se contraiga y que se reduzca el flujo sanguí- neo a valores casi normales, a nivel de ciertos tejidos y no a nivel de todo el organismo. A presiones menores, el músculo liso se relaja y permite un aumento del flu- jo sanguíneo. Esta teoría se ha sugerido para la protec- ción de los capilares, arteriolas y arterias pequeñas de las presiones excesivamente elevadas que las rompería, debido a que son vasos bastante débiles. (13) Los mecanismos locales de control del flujo tisular sólo pueden dilatar los microvasos del tejido inmediato; sin embargo, cuando el flujo sanguíneo microvascular se incrementa, se activa otro mecanismo secundario que dilata las arterias más grandes. Las células endoteliales que revisten las arteriolas y las arterias pequeñas sinte- tizan varias sustancias que afectan el grado de contrac- ción de la pared arterial. La más importante de ellas es el factor relajante derivado del endotelio (ver más ade- lante) compuesto principalmente por óxido nítrico, el cual relaja la pared arterial y hace que esta se dilate. (13) El flujo sanguíneo local sólo regula tres cuartas partes de lo requerido por los tejidos; sin embargo, en un período de horas, días o semanas se desarrolla un ti- po de regulación del flujo sanguíneo local a largo plazo 30 que brinda una regulación mucho más completa. Este mecanismo es en realidad una variación del grado de vascularización de los tejidos, lo que quiere decir que si la presión permanece baja durante mucho tiempo, los tamaños estructurales de los vasos sanguíneos aumen- tan y hasta puede aumentar el número de vasos, lo que se conoce como angiogénesis. Por el contrario, si la pre- sión arterial aumenta a valores muy altos, el número y el calibre de los vasos disminuye. (13) La angiogénesis se produce en respuesta a varios factores angiogénicos liberados por tejidos isquémicos, tejidos que crecen rápidamente o tejidos que tienen tasas metabólicas elevadas. Entre estos factores angiogénicos, los mejor caracterizados son: el factor de crecimiento de las células endoteliales, el factor de crecimiento fibro- blástico y la angiogenina. (13) Cuando se obstruye una vena o una arteria, gene- ralmente se desarrolla un conducto alterno que permi- te una recuperación parcial de al menos la mitad del flujo sanguíneo que normalmente llegaría al tejido afec- tado. En condiciones de reposo, con frecuencia el flujo sanguíneo se normaliza; sin embargo, muy pocas veces estos conductos son lo suficientemente grandes como para lograr un aporte sanguíneo máximo durante la fa- se de actividad tisular intensa. Es por esta razón que el desarrollo de conductos colaterales sigue los principios habituales de la regulación aguda y de largo plazo. Un ejemplo importante del desarrollo de vasos sanguíneos colaterales se produce luego de la trombosis de las ar- terias coronarias que sucede en casi todas las personas alrededor de los 60 años. (13) REGULACIÓN HUMORAL DE LA CIRCULACIÓN Esta regulación es llevada a cabo por sustancias secretadas o absorbidas por los líquidos corporales, ta- les como hormonas o iones. Entre estas sustancias se 31 tienen los agentes vasoconstrictores, los agentes vaso- dilatadores, el ion calcio, potasio, magnesio y sodio. (13) AGENTES VASOCONSTRICTORES Norepinefrina y epinefrina: La norepinefrina es una hormona vasoconstrictora potente, mientras que la epinefrina tiene una acción un poco más débil e incluso puede causar vasodilatación ligera de las arterias coro- narias cuando la actividad cardiaca está aumentada. Cuando el sistema nervioso simpático está estimulado, durante el estrés y/o el ejercicio, las terminaciones ner- viosas liberan norepinefrina que estimula el corazón, las venas y las arteriolas. Las glándulas suprarrenales también segregan epinefrina y norepinefrina por medio de la estimulación de nervios simpáticos, con lo que se logra un control dual sobre la circulación. (13) Angiotensina: La angiotensina provoca una poten- te vasoconstricción de las arteriolas pequeñas. Si esto se produce en una zona tisular aislada, el flujo sanguíneo a esta zona puede disminuir gravemente; sin embargo, la importancia real de la angiotensina en la sangre es que normalmente actúa en forma simultánea sobre las arte- riolas del cuerpo y aumenta la resistencia total periférica e incrementa de este modo la presión arterial. (13) La formación de angiotensina II aumenta en los casos que se acompañan de descenso de la presión ar- terial o disminución del líquido extracelular, como des- pués de una hemorragia o de pérdidas de agua y sal de los líquidos corporales. La mayor formación de angio- tensina ayuda a la normalización de la presión arterial y del volumen de los líquidos extracelulares, a través de un aumento de la reabsorción del sodio y agua por los túbulos renales, por medio de tres mecanismos: 1) La angiotensina II estimula la secreción de aldos- terona, que a su vez, aumenta la reabsorción de sodio. 32 2) La angiotensina II produce vasoconstricción de las arteriolas eferentes y aumenta la reabsorción de so- dio y agua. 3) La angiotensina II estimula directamente la reabsorción de sodio, en especial en el túbulo proximal. Todas estas acciones producen una intensa retención del sodio en los riñones cuando existen altas concentra- ciones de angiotensina II. (13) Vasopresina: La vasopresina se denomina tam- bién hormona antidiurética y es un vasoconstrictor más potente que la angiotensina. Esta sustancia podría causar intensos efectos sobre la circulación; sin embar- go, en condiciones normales solo se secretan cantida- des mínimas de vasopresina, por lo que se presume que su papel en la regulación sanguínea es pequeño. En ciertos casos, como la aparición de hemorragias se- veras, esta sustancia puede elevar la presión arterial hasta en 60 mmHg, e incluso, puede llegar a casi nor- malizar por sí sola la presión. (13) La vasopresina tiene un papel muy importante en la reabsorción del agua en los túbulos renales, por lo que ayuda a controlar el volumen de líquido corporal. (13) Endotelina: Esta sustancia está presente en las cé- lulas endoteliales de todos o de la mayoría de los vasos sanguíneos. El estímulo normal de su liberación es la le- sión endotelial (como lo es el aplastamiento de un vaso que provoca una fuerte vasoconstricción) con el fin de evitar de este modo sangrados excesivos, sobre todo en arterias de hasta 5 mm de diámetro que se han abierto. Una función importante de la endotelina puede ser la constricción de la arteria umbilical del recién nacido en el momento mismo del nacimiento. (13) AGENTES VASODILATADORES Bradicinina: La bradicinina causa una poderosa va- sodilatación arteriolar y un aumento de la permeabilidad 33 capilar. A manera de ejemplo, si se inyectara un microgra- mo de bradicinina en la arteria humeral de una persona, el flujo sanguíneo aumentaría hasta 6 veces. Existen razo- nes para creer que las cininas desempeñan un papel im- portante en la regulación del flujo sanguíneo y de la per- meabilidad capilar a los líquidos en tejidos inflamados, así como en la regulación del flujo sanguíneo de la piel, glándulas salivares y gastrointestinales. (13) Serotonina: La serotonina se encuentra en gran- des concentraciones en el tejido cromafín del intestino, otras estructuras abdominales y en las plaquetas. Esta sustancia puede tener efectos vasodilatadores o vaso- constrictores, esto depende de la situación de la zona de la circulación, por lo que se duda que la serotonina de- sempeñe un papel generalizado y amplio en la regula- ción circulatoria. (13) Histamina: La histamina se libera desde cualquier tejido del cuerpo cuando hay lesión o inflamación, o cuando se sufre una reacción alérgica. Este agente pro- duce una vasodilatación fuerte sobre las arteriolas y, al igual que la bradicinina, aumenta notablemente la per- meabilidad capilar, lo que permite el paso de líquido y proteínas plasmáticas hacia los tejidos, muchas veces produce edema. (13) Otras: Las prostaglandinas podrían tener algún efecto vasodilatador y, por ende, alguna injerencia en el control de la circulación; sin embargo, todavía no se ha establecido el papel definido que jugarían estas sustan- cias en la regulación sanguínea. (13) EFECTO DE LOS IONES Y OTROS FACTORES La mayoría de estos iones y factores químicos desempeñan papeles discretos en la regulación de la circulación. Un aumento del calcio iónico causa vaso- constricción, debido a la estimulación general del cal- cio sobre la musculatura lisa. (13) 34 Cuando se produce un aumento de la concentra- ción del ion potasio se presenta vasodilatación, pues es- te ion inhibe la contracción del músculo liso. Lo mismo sucede con un aumento en la concentración del ion magnesio. (13) El aumento en la concentración del ion sodio cau- sa una ligera dilatación arteriolar, principalmente por un aumento en la osmolalidad de los líquidos, más que como respuesta a un efecto específico del propio sodio. El aumento en la osmolalidad de la sangre, producido por la elevación de glucosa u otras sustancias no va- soactivas, también causa vasodilatación arteriolar leve. La disminución de la osmolalidad provoca una ligera vasoconstricción arteriolar. (13) Los únicos aniones que ejercen efectos significati- vos sobre los vasos sanguíneos son el acetato y el citra- to, los cuales causan una discreta vasodilatación. (13) SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO La parte del sistema nervioso que controla las funciones viscerales del cuerpo se denomina sistema nervioso autónomo. Este sistema ayuda a controlar la presión arterial, la motilidad y secreciones gástricas, el vaciado de la vejiga urinaria, la sudoración, la tempera- tura corporal y otras muchas actividades. (13) El sistema nervioso autónomo se activa principal- mente por centros localizados en la médula espinal, el tronco encefálico y el hipotálamo; también, zonas de la corteza cerebral, especialmente de la corteza límbica, pueden transmitir impulsos a los centros inferiores y de este modo influir sobre el control autónomo. (13) Este sistema opera con frecuencia por medio de reflejos viscerales; es decir, señales sensitivas que pene- tran en los ganglios autónomos, el tronco encefálico o el 35 hipotálamo y que pueden desencadenar respuestas re- flejas apropiadas transmitidas directamente de nuevo a los órganos viscerales para controlar sus actividades. (13) Las señales autónomas eferentes se transmiten al cuerpo a través de dos subdivisiones principales deno- minadas sistema nervioso simpático y sistema ner- vioso parasimpático, cuyas características se descri- ben a continuación. SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO (SNS) Se presenta a continuación, en la figura 1, la ana- tomía del sistema nervioso simpático y los órganos blanco a los que llegan las terminaciones nerviosas. Los nervios simpáticos difieren de los nervios motores esqueléticos en lo siguiente: cada vía simpáti- ca, desde la médula hasta el tejido estimulado, está compuesta por dos neruronas: una preganglionar y otra posganglionar. (13) NEUROTRANSMISIÓN Las fibras nerviosas del sistema nervioso simpá- tico secretan un neurotransmisor sináptico, que lleva por nombre norepinefrina, que también es conocido como noradrenalina, cuya estructura se observa en la figura 2. (11,13) 36 Figura 1 Anatomía fisiológica del sistema nervioso simpático Figura 2 Estructura de la norepinefrina 37 Fuente: Guyton, A. Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997 Philadelphia. EE.UU. Fuente: Guyton, A. Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997 Philadelphia. EE.UU. La síntesis de norepinefrina (figura 3) comienza en el axoplasma de las terminaciones nerviosas de las fibras nerviosas adrenérgicas y se completa en el inte- rior de las vesículas. (1,2) En la médula suprarrenal, la norepinefrina se transforma en epinefrina, en aproxi- madamente un 80 por ciento. (13) Figura 3 Síntesis de la adrenalina y la noradrenalina SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO (SNP) Se presenta a continuación (figura 4) la anatomía del sistema nervioso parasimpático y los órganos blan- cos a los que llega. 38 Fuente: Guyton, A. Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997 Philadelphia. EE.UU. Figura 4 Anatomía fisiológica del sistema nervioso parasimpático NEUROTRANSMISIÓN Las fibras nerviosas del sistema parasimpático, al igual que el simpático, secretan también otro neuro- transmisor sináptico, llamado acetilcolina ( figura 5). (13) 39 Fuente: Guyton, A. Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997 Philadelphia. EE.UU. Figura 5 Estructura de la acetilcolina La acetilcolina se libera en las terminaciones de las fibras colinérgicas. La mayor parte de su síntesis tiene lugar en el axoplasma, fuera de las vesículas. Después esta sustancia es transportada al interior de la vesícula, en la que se almacena, en una forma muy concentrada, hasta que es liberada. La reacción quími- ca de su síntesis es la siguiente: (13) Una vez secretada por la terminación colinérgica, la acetilcolina persiste en el tejido unos pocos segun- dos, para luego ser degradada por medio de la acetilco- linesterasa. (13) RECEPTORES ADRENÉRGICOS Y COLINÉRGICOS Antes de que los transmisores (acetilcolina, nore- pinefrina o epinefrina) secretados en las terminaciones nerviosas autónomas puedan estimular el órgano efec- tor, primero deben unirse a receptores muy específicos de las células efectoras. (13) 40 Fuente: Guyton, A. Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997 Philadelphia. EE.UU. Cuando el transmisor se liga al receptor, esto pro- duce un cambio de conformación en la estructura de la molécula proteica. A su vez, la molécula alterada de la proteína excita o inhibe a la célula, principalmente: 1) causa una modificación de la permeabilidad de la mem- brana para uno o más iones, o 2) activa o inactiva una enzima ligada al otro extremo de la proteína receptora en el lugar en el que esta hace relieve hacia el interior de la célula. (13) Debido a que la proteína receptora es una parte integral de la membrana celular, el cambio de confor- mación de las proteínas receptoras de muchas células de los órganos abre o cierra canales iónicos a través de los intersticios de las propias moléculas proteícas, lo que altera la permeabilidad. (13) ACETILCOLINA La acetilcolina activa 2 tipos de receptores. Se de- nominan receptores muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos se encuentran en to- das las células efectoras estimuladas por las neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimpático, así como en las neuronas colinérgicas posganglionares del sistema simpático. (13) Los receptores nicotínicos se encuentran en las si- napsis situadas entre las neuronas preganglionares y posganglionares, tanto del sistema simpático como del parasimpático. (13) NORADRENALINA Existen dos tipos de receptores adrenérgicos princi- pales: los alfa y los beta (tabla 1); estos, a su vez, se sub- dividen en alfa-1, alfa-2, beta-1 y beta-2 (tabla 2). La nore- pinefrina estimula principalmente a los receptores alfa y 41 en menor grado a los beta. Por otra parte, la epinefrina, es- timula por igual a ambos receptores. (13) La función de los anteriores receptores es la siguiente (tabla 1): Tabla 1 Receptores adrenérgicos y su función Tabla 2 Características de los subtipos de receptores adrenérgicos 42 Fuente: Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 1996. México. Fuente: Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 1996. México. EFECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO SOBRE DIVERSOS ÓRGANOS DEL CUERPO La estimulación simpática tiene efectos excitado- res en ciertos órganos, pero inhibitorios en otros. De la misma forma, la estimulación parasimpática excita unos órganos, pero inhibe otros. En la tabla 3, se detalla el efecto de la estimulación de ambos sistemas sobre di- versos órganos. (13) IMPORTANCIA DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL De lo anterior, se deduce que según el receptor estimulado o bloqueado, así será la respuesta en cuan- to a un aumento o descenso de la presión arterial. En la tabla 4, se indica la respuesta que se presenta para ca- da uno de los receptores, según su localización. 43 Tabla 3 Efectos de la estimulación simpática y parasimpática sobre el cuerpo 44 Fuente: Guyton, A; Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997. Filadelfia. Tabla 4 Respuesta de la estimulación y el bloqueo de los receptores adrenérgicos SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA El sistema de renina angiotensina posee impor- tancia en la regulación de la presión arterial a largo y a corto plazo. (11) La renina es una enzima que actúa sobre el angio- tensinógeno (sustrato de la renina) para catalizar la for- mación del decapéptido llamado angiotensina, el cual se desdobla mediante la enzima convertidora de angiotensina (ECA), para dar origen al octapéptido angiotensina II. (11,20,21) La angiotensina II actúa por medio de diversos mecanismos coordinados, para aumentar la presión ar- terial, como se observa en la figura 6: 45 Fuente: Manual de capacitación. Dilatren. Laboratorios ROCHE. Revisión del CIMED. 2001. San José. Figura 6 Mecanismo vasoconstrictor de la renina angio- tensina de control de la presión arterial COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA RENINA El volumen de renina liberado por los riñones es el principal determinante de la tasa de producción de angio- tensina II. La renina es sintetizada y almacenada en una forma inactiva denominada prorenina; (13) posteriormente es secretada hacia la circulación renal por las células yux- taglomerulares granulares que yacen en las paredes de las arteriolas eferentes conforme entran en el glomérulo. (11) 46 Fuente: Guyton, A; Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997. Filadelfia. EE.UU. La renina no es una sustancia vasoactiva, sino que constituye una enzima, una proteasa que ataca un nú- mero restringido de sustratos. (13) Su principal sustra- to natural es una ∝-2 globulina llamada angiotensinó- geno; la renina rompe el enlace entre los residuos 10 y 11 en el amino terminal de esta proteína para generar angiotensina. (11) CONTROL DE LA SECRECIÓN DE RENINA La secreción de renina a partir de las células yux- taglomerulares está controlada de manera predomi- nante por tres vías; dos que actúan a nivel local en los riñones y una última que actúa a nivel del sistema ner- vioso simpático, como se describe a continuación: (11) a) Vía de la mácula densa: es el mecanismo intrarrenal que controla la liberación de la renina, que se encuentra ad- yacente a las células yuxtaglomerulares. Un cambio de la resorción de cloruro de sodio por la mácula densa da como resultado la transmisión de señales químicas hacia las células yuxtaglomerulares cercanas que modifican la secreción de renina: un aumento en el flujo de NaCl a través de la mácula densa inhibe la liberación de la reni- na; una disminución en ese flujo, aumenta la liberación de la renina. (11) b) Vía del barrorreceptor intrarrenal: es otro de los meca- nismos intrarrenales que controlan la liberación de la re- nina. Los incrementos y descensos de la presión arterial en los vasos preglomerulares bloquean y estimulan la li- beración de la renina. (11) c) Vía del receptor β-adrenérgico: esta vía está mediada por la liberación de noradrenalina a partir de termina- ciones nerviosas simpáticas posganglionares: la activa- ción de los β-1-adrenoreceptores sobre las células yuxta- glomerulares aumenta la secreción de renina. (11) Los incrementos de la secreción de renina aumen- tan la formación de la angiotensina II, la cual estimula 47 a los receptores de angiotensina subtipo 1 (AT1) en las células yuxtaglomerulares, para inhibir la liberación de renina. Este sistema de retroalimentación se ha denomi- nado mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta. La angiotensina II también incrementa la presión arterial por medio de estímulos de receptores AT1. Los incrementos de la presión arterial bloquean la liberación de renina por medio de: a) una activación de los barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal b) un incremento en la presión en los vasos preglomerulares c) una reducción de la resorción de NaCl en los túbulos proximales que aumenta la liberación tubular de NaCl hacia la mácula densa. La inhibición de la liberación de renina debido a incre- mentos de la presión arterial inducidos por angiotensina II, se ha denominado mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta. (11) ANGIOTENSINÓGENO Es una α-2-globulina abundante que circula en el plasma y constituye el sustrato para la renina. El an- giotensinógeno se sintetiza de manera primaria y con- tinua en el hígado. Diversas hormonas estimulan su producción, entre ellas los glucocorticoides, la hormo- na tiroidea y la misma angiotensina II. (11) ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA) Es la enzima que se encarga de la conversión de la angiotensina I a la angiotensina II. También se le llama cininasa II o dipeptidil carboxipeptidasa. (11) ANGIOTENSINA La angiotensina I se convierte tan rápidamente a angiotensina II que la respuesta farmacológica de cada una de ellas casi es inseparable; sin embargo, está claro 48 que la angiontensina I presenta menos del 1 por ciento de la potencia de la angiotensina II sobre el músculo li- so, corazón y corteza suprarrenal. (11) ANGIOTENSINASAS Son las peptidasas que participan en la desinte- gración e inactivación de los péptidos angiotensina. En- tre ellas se encuentran las aminopeptidasas, endopepti- dasas y carboxipeptidasas. (11) RECEPTORES DE ANGIOTENSINA Los efectos de la angiotensina ocurren por medio de receptores de superficie celular específicos. Actual- mente estos se denominan AT1 y AT2. El receptor AT1 tiene que ver con la familia de receptores acoplados a la proteína G, no es así en el caso del AT2. (11) Para 1996 se decía que todos los efectos de la an- giotensina II se debían al receptor AT1. (11) FUNCIONES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA Cambios moderados en las concentraciones plas- máticas de angiotensina II pueden incrementar, de manera aguda, la presión arterial mediante tres altera- ciones importantes: en la resistencia periférica, la fun- ción renal alterada y la estructura cardiovascular. RESISTENCIA PERIFÉRICA ALTERADA 1) Vasoconstricción directa: la angiotensina II contrae las arteriolas precapilares y en menor grado las vénulas poscapilares, al activar los receptores AT1 localizados en las células del músculo liso vascular. La vasoconstricción directa es más potente en riñones y mucho menor en va- sos del cerebro; es aún más débil en los pulmones y en el músculo estriado. (11,13) 49 2) Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica peri- férica, por medio de: • un incremento de la liberación de noradrenalina a partir de las terminales nerviosas simpáticas. • una disminución de la recaptura de noradrenalina hacia las terminales nerviosas. • un incremento de la capacidad de la respuesta vascu- lar a la noradrenalina. (11) 3) Aumento de la descarga simpática. 4) Liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal, que aunque no es de mucha importancia, en pacientes con feocromocitoma sí se han presentado reacciones in- tensas y peligrosas. (11) FUNCIÓN RENAL ALTERADA 1) Efecto directo para aumentar la resorción de sodio en el túbulo proximal: las concentraciones bajas de angio- tensina II estimulan el intercambio Na+/H+ en los túbu- los proximales, lo cual aumenta la resorción de sodio, cloruro y bicarbonato. (11,13) 2) Liberación de aldosterona por parte de la médula su- prarrenal: la angiotensina II incrementa la síntesis de al- dosterona y su secreción. De hecho, una de las funciones más importantes de la aldosterona es causar un aumen- to de la resorción de sodio por los túbulos renales, lo que aumenta así el sodio del líquido extracelular. Esta causa, a su vez, retención de agua, y aumento en el volumen de líquido extracelular y determina secundariamente una elevación a más largo plazo de la presión arterial. 3) Hemodinámica renal alterada: La reducción del flujo sanguíneo renal atenúa mucho la función excretora de los riñones; la angiotensina II logra disminuir dicho flu- jo al producir: 50 • una vasoconstricción renal directa de las arterias efe- rentes que reduce la presión intraglomerual y tiende a disminuir la tasa de filtración glomerular. (11,13) • un incremento de la neurotransmisión noradrenérgica en riñones. • un aumento del tono simpático renal. (11) ESTRUCTURA CARDIOVASCULAR ALTERADA Las alteraciones anatomopatológicas de las es- tructuras cardiovasculares comprenden hipertrofia (au- mento de la masa tejido) o remodelamiento (redistribu- ción de masa dentro de una estructura). 1) Efectos no mediados por factores hemodinámicos: se cree que la angiotensina II estimula la emigración, proli- feración, hipertrofia y/o capacidad sintética de las célu- las del músculo liso vascular, los miocitos cardiacos y/o fibroblastos. Por tanto, se puede decir que los efectos no mediados por factores hemodinámicos son: • una expresión aumentada de protooncogenes • un incremento de la producción de factores de crecimiento • un aumento de la síntesis de proteínas de matriz celular. (11) 2) Efectos mediados por factores hemodinámicos: • un incremento de la postcarga cardiaca • un aumento de la tensión de la pared vascular. (11) Un esquema como el que se presenta en la figura 7, demuestra los diversos sistemas y órganos donde se involucra la angiotensina II y sus respectivos efectos. 51 Figura 7 Efectos reguladores del eje renina angiotensina sobre diversos órganos CONSUMO DE SAL EN EL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL Una de las funciones más importantes del sistema renina angiotensina es permitir que una persona coma una cantidad muy grande o muy pequeña de cloruro de sodio (sal común), sin sufrir grandes variaciones en el volumen de líquido extracelular o en la presión arte- rial. La figura 8 muestra una serie de reacciones fisioló- gicas que suceden a un aumento en el aporte de sal en la dieta del individuo. 52 Fuente: Kapplan, N. Clinical hypertension. 1994. 6 edición. William and Wilkins. EE.UU. Figura 8 Reacciones fisiológicas que acontecen al aumentar la ingestión de sal Al aumentar la ingesta de sal, se eleva el volumen extracelular, con lo cual aumenta la presión arterial. Es- te aumento de la presión causa un incremento en el flu- jo de sangre a través de los riñones, lo que reduce la ta- sa de secreción de renina a un nivel muy bajo, con esto se da una disminución en la retención de sal y agua hasta alcanzar casi una normalización del volumen del líquido extracelular y, finalmente, el regreso de la pre- sión arterial a valores casi normales. (13) El sistema de renina angiotensina es un mecanis- mo de retroacción automático que ayuda a mantener la 53 Fuente: Guyton, A; Hall, J. Tratado de fisiología médica. 1997. Philadelphia. EE.UU. presión arterial a un nivel normal o casi normal, inclu- so cuando la ingestión de sal está aumentada. Cuando este sistema es deficiente, los efectos fisiológicos que ocurren son exactamente lo contrario. (13) Figura 9 Sistema renina angiotensina y su papel en la elevación de la presión arterial PAPEL DE LOS RIÑONES EN LA REGULACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL El sistema renal y de los líquidos corporales de control de la presión arterial es simple: cuando el cuer- po contiene demasiado líquido extracelular, la presión arterial se eleva. La presión ascendente, a su vez, tiene un efecto directo sobre los riñones para que excreten el exceso de líquido extracelular, con el fin de que la pre- sión arterial retorne a la normalidad. (13) 54 Fuente: Función endotelial, Slide Show. Patrocinado por Accupril, Laboratorios Pfizer. 2000. San José. La cantidad total de líquidos corporales y las can- tidades de solutos, así como sus concentraciones, se mantienen relativamente constantes en condiciones de equilibrio dinámico, el cual es mantenido en gran parte por los riñones. (13) Para mantener la homeostasis, la excreción de agua y electrolitos debe equipararse exactamente al in- greso de estos. El ingreso de agua y de muchos electro- litos suele estar regulado por los hábitos de las comidas y bebidas de cada persona, por lo que es necesario que los riñones acomoden la excreción, de modo que los egresos igualen a los ingresos de las distintas sustan- cias. Por ejemplo, un ingreso brusco de la cantidad de sodio provoca un aumento en la excreción de este, alre- dedor de dos a tres días después, hasta que se alcance un equilibrio; sin embargo, durante estos días de adap- tación, se produce una retención moderada de sodio que provoca un ligero aumento del líquido extracelular y, por ende, se desencadena una serie de cambios hor- monales y respuestas compensatorias que le indican a los riñones que aumenten la excreción de sodio. (13) Los aumentos de la presión arterial, aunque sean pequeños, frecuentemente producen elevaciones consi- derables en la excreción urinaria del sodio y agua, fenó- menos que se conocen con el nombre de natriuresis por presión y diuresis por presión. (13) Otra consecuencia de la elevación de la presión arterial sobre el aumento de la diuresis es que al subir la presión arterial disminuye el porcentaje de la carga filtrada de sodio y agua que se reabsorbe en los túbu- los. Los mecanismos responsables de este efecto se de- ben en parte al ligero ascenso en la presión hidrostática en los capilares renales. Al aumentar la presión hidros- tática del líquido intersticial, se eleva también la difu- sión retrógrada del sodio hacia la luz tubular, con lo que disminuye la reabsorción final del sodio y agua y 55 aumenta más el volumen de la diuresis cuando se eleva la presión arterial. Otro factor que contribuye con la diuresis y la natriuresis por presión es la menor formación de an- giotensina II. La angiotensina II eleva directamente la reab- sorción del sodio en los túbulos y estimula la secreción de aldosterona, por lo que aumenta más la reabsorción de es- te. Por lo tanto, la disminución de la síntesis de angiotensi- na II favorece el descenso de la reabsorción de sodio que se produce cuando se eleva la presión arterial. (13) ANATOMÍA DEL RIÑÓN La unidad básica formadora de orina de los riño- nes es la nefrona, la cual consiste en un aparato de fil- tración, el glomérulo, conectado a una porción tubular larga que resorbe y condiciona el ultrafiltrado glomeru- lar (figura 10). Cada riñón está compuesto de alrededor de un millón de nefronas. (11) En los capilares glomerulares, una porción del agua del plasma es forzada a través de un filtro, proceso que es conocido como filtración glomerular. Los solutos de pequeño tamaño fluyen con el agua filtrada hacia el espacio urinario (cápsula de Bowman), mientras que la barrera de filtración retiene las macromoléculas. (11) Los riñones están diseñados para filtrar grandes volúmenes de plasma, resorber las sustancias que el or- ganismo debe conservar y secretar aquellas que deben ser eliminadas de este. (11) Los túbulos proximales se encuentran contiguos a la cápsula de Bowman y presentan una trayectoria tor- tuosa al principio, para terminar en una porción recta que se introduce en la médula renal. En condiciones normales, alrededor del 65 por ciento de los solutos fil- trados se resorbe en los túbulos proximales. (11) 56 En la parte exterior de la médula, el túbulo se divide en ramas delgadas, una descendente y otra as- cendente, que posteriormente se convierten en una rama ascendente gruesa. Juntos, el túbulo recto pro- ximal, las ramas delgadas ascendentes y descenden- tes y la rama ascendente gruesa y un segmento pos- macular conforman el asa de Henle. La rama delgada descendente es sumamente permeable al agua, pero no lo es tanto al cloruro de sodio (NaCl) y a la urea. Por el contrario, la rama delgada ascendente es per- meable a estas dos últimas sustancias, pero imper- meable al agua. La rama ascendente gruesa resorbe de manera activa el NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea. Alrededor del 25 por ciento de los solutos se resorbe desde el asa de Henle, mayorita- riamente en la última rama, que tiene gran capacidad de resorción. (11) La rama ascendente gruesa pasa entre las arte- riolas eferente y aferente y hace contacto con la má- cula densa, la cual se encuentra localizada estratégi- camente para detectar concentraciones de NaCl que salen del asa de Henle. Si la concentración de elec- trolitos es demasiado grande, la mácula densa envía una señal química a la arteriola aferente de la misma nefrona, lo que provoca que se constriña. Esto a su vez reduce la presión hidrostática en los capilares glomerulares y disminuye la tasa de filtración glo- merular. Este mecanismo homeostático sirve para proteger al organismo contra la pérdida de sal y vo- lumen. Además de activar este mecanismo, la mácu- la densa inhibe la liberación de renina desde las cé- lulas yuxtaglomerulares adyacentes de la pared de la arteriola aferente. (11) 57 Figura 10 Estructura y anatomía de la nefrona Posterior a la mácula densa se encuentra el túbulo contorneado distal, el cual transporta de manera activa el NaCl y es impermeable al agua. Dado que estas carac- terísticas proporcionan la habilidad para producir orina diluida, la rama ascendente gruesa y el túbulo contor- neado distal se llaman en conjunto segmento diluyente de 58 Fuente: Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 1996. México. la nefrona. El líquido en el túbulo contorneado distal es hipotónico, independientemente del estado de hi- dratación. (11) El sistema de conductos colectores es un área de control fino de la composición y volumen del ultrafil- trado. Aquí es donde ocurren los ajustes finales en la composición de electrolitos, proceso regulado por la al- dosterona. Además, la permeabilidad al agua, en esta parte de la nefrona, es regulada por la hormona anti- diurética (ADH). (11) Las porciones más distales de los conductos colec- tores pasan por la médula renal, donde el líquido inters- ticial es notoriamente hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos colectores es impermeable al agua y se excreta orina diluida. No obstante, en presen- cia de ADH, el sistema de conductos colectores es per- meable al agua, de modo que esta última se resorbe. (11) El movimiento de agua hacia fuera del túbulo es- tá impulsado por el gradiente elevado que hay entre el líquido tubular y el intersticio medular. Posiblemente, el proceso empiece con el transporte activo en la rama gruesa ascendente, que concentra NaCl en el intersticio medular. Debido a que esta porción de la nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la rama ascendente diluye al líquido tubular. Conforme este lí- quido diluido pasa por el sistema de los conductos co- lectores, si hay ADH (y solo si la hay), se extrae el agua. Dado que los conductos colectores de la corteza y la por- ción externa de la médula tienen permeabilidad reduci- da a la urea, esta última se encuentra concentrada en el líquido tubular; sin embargo, el conducto medular inter- no es permeable a la urea, de manera que esta se trans- porta hacia la parte interna de la médula donde queda atrapada. Puesto que la rama delgada descendente es impermeable a la sal y a la urea, la concentración alta de esta última en la médula interna extrae agua desde 59 la rama delgada descendente y concentra el NaCl en el líquido tubular de ella. A medida que el líquido tu- bular entra en la rama delgada ascendente, el NaCl se difunde fuera de la rama delgada ascendente per- meable a la sal, lo que contribuye a la hipertonicidad del intersticio medular. (11) MECANISMOS GENERALES DEL TRANSPORTE EPITELIAL RENAL Si ocurre flujo abundante de agua a través de una membrana, las moléculas de soluto se transferirán, por convección, a través de la membrana en un proceso lla- mado arrastre de solventes. Los solutos con suficiente lipo- solubilidad también se pueden disolver en la membrana y difundir por ella según el gradiente de concentración, lo que se llama difusión simple. (11) Muchos solutos tie- nen una liposolubilidad limitada y el transporte depen- de de proteínas integrales dentro de la membrana celu- lar. En algunos casos, la proteína solamente proporciona una vía de conducción (poro) a través de la cual el solu- to puede difundirse de manera pasiva. En otras situacio- nes, el soluto se puede unir a la proteína integral y debi- do a un cambio en la conformación de esta, transferirse a través de la membrana celular por un gradiente elec- troquímico (difusión facilitada o uniporte). Si el soluto debe moverse contra corriente, se requiere transporte ac- tivo primario o secundario. (11) Las clases de transporte logrado en un segmento particular de la nefrona dependen principalmente de los transportadores que se encuentren en dicha parte. (11) La Na+,K+-ATPasa (bomba de sodio) hidroliza ATP con el fin de movilizar los iones de sodio hacia los espacios intercelular e intersticial y el movimiento de K+ hacia la célula. Existen otras ATPasas en las células epiteliales renales, sin embargo, la mayor parte de to- do el transporte en los riñones se debe a la abundante provisión de la bomba de sodio en las membranas de las células epiteliales renales. (11) 60 El sodio puede difundirse a través de la membra- na luminar por medio de canales de este hacia la célula epitelial por el gradiente electroquímico. Este proceso genera el movimiento del sodio y solutos cotransporta- dos fuera de la luz tubular hacia la célula. La acumula- ción de Na+ y otros solutos en el espacio intersticial crea una diferencia en la presión osmótica a través de la célula epitelial, lo que provoca que el agua se mueva hacia los espacios intersticiales, muchas veces acarrean- do solutos con ella. También se crea una concentración de solutos en el líquido tubular, lo que produce un gra- diente de concentración para estas sustancias a través del epitelio. A continuación, los solutos permeables a la membrana se mueven hacia el espacio intercelular, mientras que los que no son solubles permanecen en la luz tubular para ser excretados por la orina, con el vo- lumen de agua correspondiente. (11) La resorción de los iones Cl- por lo general sigue a la resorción del sodio. (11) Cerca del 80 ó 90 por ciento del potasio filtrado se resorbe en los túbulos proxima- les y en la rama ascendente gruesa. En contraste, en el túbulo contorneado distal y en los conductos colectores, se secretan volúmenes variables de K+. La regulación de la tasa de secreción de K+ en el sistema de conductos co- lectores, en particular mediante la aldosterona, permite que la excreción urinaria de potasio se equipare con la ingestión de la dieta. (11) La mayoría de los iones de Ca2+ (aproximada- mente el 110 por ciento) se resorbe en los túbulos proxi- males por medio de difusión pasiva. El Ca2+ restante es resorbido en los túbulos contorneados distales. (11) El fosfato inorgánico se resorbe en gran parte en los túbulos proximales. Sólo del 20 al 25 por ciento de los iones magnesio se resorbe en los túbulos proxima- les y solamente el 5 por ciento lo hace por medio del 61 túbulo contorneado distal y el sistema de conductos co- lectores. La mayor parte del Mg2+ es resorbido en la ra- ma ascendente gruesa. (11) MECANISMOS DE LA FORMACIÓN DE EDEMA Y PARTICIPACIÓN DE LOS DIURÉTICOS Hay una serie de complejas interrelaciones entre el sistema cardiovascular, los riñones, el sistema nervio- so central y los lechos capilares, de modo que las per- turbaciones en uno de esos sitios pueden afectar a to- dos los restantes. (11) Una ley primaria en los riñones es que la excre- ción del sodio está en función de la presión arterial me- dia, de modo que incrementos pequeños en esta última causan aumentos notorios en la excreción del sodio. Durante cualquier intervalo, el cambio neto de Na+ corporal total es simplemente la ingestión de so- dio en la dieta menos la tasa de excreción urinaria, menos otras pérdidas (sudoración, pérdidas por he- ces, vómito). Cuando ocurre balance positivo neto de Na+, aumentará la concentración de sodio en el líqui- do extracelular, lo cual estimula la ingestión de agua (sed) y reduce la salida de agua hacia la orina (por me- dio de la liberación de ADH). Ocurren cambios opues- tos durante un balance negativo neto del Na+. Los cambios en la ingestión y salida de agua ajustan la concentración del líquido extracelular hacia lo normal, lo cual expande o contrae el volumen total de él. Este último se encuentra distribuido entre muchos com- partimientos corporales; sin embargo, puesto que el volumen de líquido extracelular en el lado arterial de la circulación presuriza el árbol arterial, esta fracción de dicho volumen es lo que determina la presión arte- rial media y la que es detectada por el sistema cardio- vascular y los riñones. (11) 62 Hay tres tipos fundamentales de perturbaciones que contribuyen a la congestión venosa, o a la forma- ción de edema o a ambas: 1. Una reducción de la eliminación del sodio para cualquier presión arterial media. Si todos los factores permanecen constantes, esto incrementaría el sodio corporal total, el volumen del líquido extracelular y la presión arterial me- dia. El volumen del líquido extracelular adicional se dis- tribuiría en todos los diversos espacios corporales según el estado de la función cardiaca y predispondría a con- gestión o edema venoso o a ambos. La expansión del vo- lumen extracelular desencadena una serie de fenómenos como sigue: volumen de líquido extracelular expandido → incremento del gasto cardiaco → tono vascular au- mentado → incremento de la resistencia periférica total → presión arterial media → natriuresis por presión → re- ducción del volumen del líquido extracelular y del gasto cardiaco hacia lo normal. 2. Un incremento de la ingestión del sodio en la dieta ten- dría los mismos efectos que una presión media aumen- tada y predisposición a congestión o edema venoso. 3. Cualquiera de las alteraciones fisiopatológicas que rigen la distribución del volumen del líquido extracelular en- tre los diversos compartimientos celulares haría que cantidades anormales de dicho volumen quedaran atra- padas en el sitio, lo que disminuiría el volumen de líqui- do extracelular detectado que se restituiría a lo normal por los mecanismos anteriores. Por ejemplo, la cirrosis hepática se relaciona con un incremento de la presión hi- drostática y el desarrollo de ascitis. La insuficiencia ven- tricular izquierda, tanto aguda como crónica, aumenta la presión hidrostática en los capilares pulmonares, lo cual origina edema pulmonar. (11) VASOPRESINA Y SU EFECTO EN LA PRESIÓN ARTERIAL La regulación precisa de la osmolidad de los líqui- dos corporales es esencial. Está controlada mediante un 63 mecanismo homeostático intrincado, finalmente regu- lado, que opera al ajustar la tasa, tanto de ingestión de agua como de excreción libre de solutos por los riñones; es decir, equilibrio de agua. Las anormalidades de este sistema homeostático se originan de enfermedades ge- néticas, trastornos adquiridos o fármacos y pueden dar como resultado desviaciones graves de la osmolidad plasmática que ponen en peligro la vida. (11) El mecanismo antidiurético de los seres humanos comprende dos componentes anatómicos: 1. Sistema nervioso central, para la síntesis, transporte, al- macenamiento y liberación de vasopresina. El compo- nente de este mecanismo se denomina sistema hipotála- mo-neurohipófisis. (11) 2. Sistema renal de conductos colectores, compuesto de cé- lulas epiteliales, que muestra respuesta a la vasopresina al aumentar su permeabilidad al agua. (11) La arginina vasopresina u hormona antidiurética en los seres humanos es la principal hormona compren- dida en la regulación de la osmolidad de los líquidos corporales. (11) DEFINICIÓN La vasopresina u hormona antidiurética es la hor- mona que disminuye la producción de orina y aumen- ta la reabsorción de agua en los túbulos renales. Es se- gregada por células del hipotálamo y almacenada en el lóbulo posterior de la hipófisis. (15) REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA El principal estímulo fisiológico para la secreción de vasopresina es un incremento de la osmolidad plas- mática. La hipovolemia/hipotensión grave también constituye un estímulo potente para la liberación de 64 vasopresina. Además, el dolor, las náuseas y la hipoxia pueden provocar la secreción de vasopresina. (11) Otras fuentes bibliográficas reportan que la libe- ración de la hormona antiduirética se da en respuesta a una disminución del volumen circulatorio, al aumento en la concentración de sodio, o por el dolor, el estrés o la acción de ciertos fármacos. (15) La acetilcolina, metacolina, nicotina, las grandes dosis de barbitúricos, anestésicos, adrenalina y nora- drenalina, estimulan la secreción de vasopresina. El eta- nol y la fenitoína inhiben su producción. (15) EFECTOS DE LA VASOPRESINA SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR La vasopresina es un vasoconstrictor potente y puede afectar a los vasos de resistencia en toda la circu- lación. El músculo liso vascular en piel, músculo estria- do, grasa, páncreas y tiroides parecen ser más sensibles a su acción; también ocurre vasoconstricción importan- te en el tubo digestivo, coronarias y cerebro. (11) Muchos datos provenientes de experimentos en animales apoyan la conclusión de que la vasopresina ayuda a conservar la presión arterial durante episodios de hipovolemia/hipotensión graves. Los efectos de la vasopresina sobre el corazón (re- ducción del gasto y de la frecuencia cardiaca) son, en gran parte, indirectos y dependen de vasoconstricción coronaria, disminución del flujo sanguíneo coronario y alteraciones del tono vagal y simpático. (11) La hormona antidiurética puede provocar la contracción de la musculatura lisa del tubo digestivo y de los vasos, especialmente de los capilares, arterio- las y vénulas. (15) 65 PRESIÓN ARTERIAL REGULADA POR EL CALCIO El calcio es el mineral más abundante dentro del cuerpo humano. Del total de los depósitos en el cuer- po, el 99 por ciento se encuentran en huesos y dientes, mientras que el uno por ciento remanente participa en una serie de procesos fisiológicos. (14) El calcio es un mineral esencial para el manteni- miento y desarrollo de los huesos, en donde existe en for- ma de hidroxiapatita, un compuesto cristalino de carbo- nato y fosfato de calcio. Además, cumple un importante papel fisiológico: ayuda en el acoplamiento en la excitación y contracción en células musculares, genera potenciales transmembranas en las células marcapasos del corazón y en las fibras conductoras y activa factores de la coagulación y de las proteínas intracelulares que están involucradas en las reacciones del metabolismo. Actúa en la transmisión de impulsos en las fibras nerviosas. (14) La necesidad de una suplementación de calcio es mayor durante los períodos de desarrollo o crecimien- to, incluidos la niñez y el embarazo, o en casos donde se pierden grandes cantidades, como por ejemplo du- rante la lactancia. (14) Debido a su importante papel dentro de la ho- meostasis ósea, juega un rol especial en la prevención de enfermedades óseas tales como la osteoporosis. Además, es importante para el mantenimiento de una buena función cardiaca. (14) PAPEL DEL CALCIO EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Se han encontrado concentraciones de calcio au- mentadas en el citosol de las células vasculares del 66 músculo liso, las cuales son responsables de la contrac- tilidad aumentada en la hipertensión; dichas alteracio- nes en la unión del calcio y la salida de este, pueden ser centrales en el desarrollo de la hipertensión: (16) a. Disminución en la unión del calcio Una disminución en la unión del calcio a la membra- na celular ha demostrado una desestabilización de la membrana, lo cual conduce a una entrada mayor y más rápida del calcio y, por tanto, a la contracción del músculo liso. (16) b. Disminución de la salida Se han asociado con la hipertensión defectos en los dos mecanismos involucrados en la salida del calcio: la bom- ba de calcio y la del intercambio de Na+/Ca+2. También se asocian con la hipertensión arterial, alteraciones en los procesos dinámicos de la liberación y el secuestro del calcio libre entre el citosol y el retículo endoplasmático y la mitocondria. (16) Blaustein ha demostrado que un pequeño aumento del 5 por ciento en el sodio intracelular, vía inhibición de la bomba de sodio, puede inhibir el intercambio de Na- +/Ca+2 lo suficiente para elevar el calcio intracelular,lo cual puede aumentar el tono del músculo liso hasta en un 50 por ciento. (16) En la figura 11, se muestran los efectos del calcio en el control de la presión arterial, en la membrana ce- lular, donde la disminución de la unión del calcio a ella, lleva a un aumento en la concentración del calcio en las células musculares lisas. Esto aumenta la reactividad vascular, el tono miogénico, el crecimiento celular y dis- minuye la vasodilatación, lo cual, a su vez, aumenta la resistencia periférica total y subsecuentemente la pre- sión arterial. (16) 67 Figura 11 Relación entre la membrana celular y los niveles de calcio en el control de la presión arterial BARORRECEPTORES Y QUIMIORRECEPTORES: MECANISMOS REFLEJOS BARORRECEPTORES Son terminaciones nerviosas sensibles a la pre- sión, situadas en la pared de la aurícula cardiaca, vena cava, arco aórtico y seno carotídeo. (15) Los barorreceptores están situados en las paredes de las arterias y se estimulan cuando estos se distienden. Existen unos pocos en las paredes de las arterias grandes 68 Fuente: Kapplan, N. Clinical hypertension. 1994. 6 edición. William and Wilkins. EE.UU. de las regiones del tórax y del cuello, sin embargo, son extremadamente abundantes en la pared de la arteria ca- rótida interna y en la pared del cayado aórtico. (13) Los barorreceptores constituyen el mecanismo más conocido de control de la presión arterial; una ele- vación de la presión arterial distiende los barorrecepto- res y les hace transmitir señales al interior del sistema nervioso central, con lo que se envían señales de retroa- limentación de nuevo a la circulación, a través del siste- ma nervioso autónomo, para reducir la presión arterial hacia el nivel normal. (13) Los barorreceptores responden de forma extre- madamente rápida a las variaciones de la presión arte- rial: de hecho, la frecuencia de los impulsos aumenta durante la sístole y disminuye de nuevo en la diástole. Además, los barorreceptores responden mucho más a una presión que cambia rápidamente que a una pre- sión estacionaria. (13) Una vez que las señales de los barorreceptores han penetrado en el bulbo, señales secundarias terminan por inhibir el centro vasoconstrictor del bulbo y excitan el centro vagal. Los efectos netos que se tendrían serían: a. vasodilatación de las venas y las arteriolas por todo el sistema circulatorio periférico. b. disminución de la frecuencia cardiaca y de la fuerza de contracción cardiaca. (13) Por lo tanto, la excitación de los barorreceptores por la presión en las arterias causa el descenso reflejo de la presión arterial, por una disminución de la resis- tencia periférica y una disminución del gasto cardia- co. A la inversa, una presión baja ejerce efectos opues- tos y hace que se eleve de nuevo la presión hacia la normalidad. (13) 69 LOS BARORRECEPTORES Y LOS CAMBIOS DE POSTURA Y PRESIÓN DURANTE EL DÍA La capacidad de los barorreceptores de mantener una presión arterial relativamente constante es de