Acta Pediátrica Costarricense (1999) Vol. 13, pp. 52-54
Bases Moleculares del Reconocimiento de los Antígenos
Bruno Lomonte, MQC, PhD
Instituto Clodomiro Picado, Facultad de Microbiología, Universidad de Costa Rica.
Introducción
El conocimiento detallado sobre el
Aunque todos los organismos reconocimiento de los antígenos por parte de
pertenecientes al reino animal poseen una los linfocitos T y B ha permitido una mejor
serie de mecanismos inmunitarios que comprensión de las respuestas inmunes
persiguen mantener su integridad y rechazar específicas, con sus consecuentes
la invasión de material foráneo, solo los aplicaciones médicas. Entre estas, se pueden
vertebrados cuentan con un sofisticado destacar: (1) el desarrollo de nuevas
sistema de reconocimiento específico, capaz generaciones de vacunas, centrado
de discriminar entre las distintas formas que actualmente no solo en la clásica prevención
puede presentar dicho material, en especial de enfermedades infecciosas, sino también de
los microorganismos [1,6]. enfermedades autoinmunes, degenerativas, o
neoplásicas; y (2) el refinamiento u
El tipo celular que permitió el surgimiento optimización cada vez mayor de los sistemas
de un sistema inmune específico es el de diagnóstico de laboratorio.
linfocito, presente en todos los vertebrados,
desde los peces más primitivos hasta los El presente resumen tiene como objeto
mamíferos superiores. Su característica hacer un breve repaso y actualización del
principal es la capacidad de reconocimiento proceso de reconocimiento de los antígenos
selectivo de los antígenos, a través de por el sistema inmune específico, en el
proteínas de superficie celular especializadas desarrollo de sus distintas modalidades de
para tal fin. respuesta. Estos principios generales son de
utilidad para valorar mejor la evolución y las
Los linfocitos se organizaron, desde su tendencias actuales del desarrollo de vacunas.
aparición, en dos tipos principales: linfocitos T
y linfocitos B. Dentro de cada una de estas Los antígenos
estirpes celulares encontramos una
diversificación importante en los animales La naturaleza química de las moléculas
superiores, incluyendo el ser humano. Tanto que pueden ser reconocidas como extrañas
los linfocitos T como los B poseen por el sistema inmune es muy amplia,
subpoblaciones especializadas, cuyas abarcando primordialmente proteínas y
características y organización funcional se carbohidratos, aunque también lípidos y ácidos
comprenden cada vez mejor, gracias al nucleicos [4,5]. Las dos primeras categorías
intenso análisis científico a que están han sido las más estudiadas, ya que tienden a
sometidas. ser los componentes más inmunogénicos de
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los microorganismos y parásitos. La de una molécula de antígeno es
posibilidad de manipular las proteínas potencialmente inmunogénica, en la práctica
mediante técnicas de laboratorio bien un individuo solo reconoce algunos epitopos
establecidas (tales como el clonaje y la que dominan en su respuesta inmune.
expresión de sus genes respectivos, así como
la síntesis química de péptidos de longitud La predicción teórica de los epitopos de un
considerable), han facilitado su estudio antígeno a partir de su información estructural
inmunológico [2,9,10]. Por otra parte, la es de sumo interés, especialmente en el
mayor complejidad estructural de los campo del desarrollo de vacunas. Sin
carbohidratos, sumada a las dificultades embargo, a pesar de que esta línea de
inherentes a su síntesis artificial, plantean un investigación progresa considerablemente, las
reto mayor para su estudio. reglas para la predicción aún no están
completamente establecidas, y los resultados
Desde principios del siglo XX, se conocía de los mejores algoritmos estudiados no
que las sustancias de bajo peso molecular alcanzan aún el grado de confiabilidad
(menores a los 3000-5000 daltons) no inducen deseable. La complejidad de los sistemas
respuesta inmune por sí solas, comportándose biológicos de reconocimiento y respuesta no
como haptenos. La unión química de un ha podido reducirse todavía a reglas
hapteno a algún antígeno, el cual cumple una estructurales sencillas.
función de "transportador", hace posible el
desarrollo de una respuesta específica contra Los epitopos pueden categorizarse en dos
el primero, tanto por parte de linfocitos T tipos principales, denominándose (1) continuos
como B. Por otra parte, las moléculas de o secuenciales a aquellos formados por
mayor tamaño se comportan usualmente residuos adyacentes, y (2) discontinuos a los
como inmunógenos, siempre y cuando que están integrados por residuos o elementos
cumplan otros requisitos, tales como su distantes en la secuencia del antígeno, que son
carácter de "extraño" para el organismo y su yuxtapuestos por los pliegues tridimensionales
degradabilidad [8]. propios de su conformación nativa. Estos
últimos han sido denominados también como
¿Qué reconoce el sistema inmune epitopos conformacionales, pues se deduce
específico en los antígenos? Los linfocitos T y que la desnaturalización o pérdida de la
B poseen receptores capaces de unirse en conformación nativa del antígeno resulta en la
forma complementaria a porciones separación de los elementos que forman el
relativamente pequeñas de un antígeno, epitopo, con la consiguiente desaparición de
denominadas originalmente "determinantes su capacidad de unión [9,10].
antigénicos" o también, más recientemente,
epitopos. Las dimensiones de los epitopos Los receptores para antígeno
pueden variar según una serie de factores
complejos, aún debatidos, pero una guía Como se mencionó, los linfocitos utilizan
general considera de 6 a 12 aminoácidos (en proteínas de superficie especializadas para el
las proteínas) o monosacáridos (en los reconocimiento de antígenos. Aunque estos
polisacáridos). Interesantemente, los análisis receptores son distintos en los linfocitos T y
estructurales de los epitopos reconocidos por B, ambos poseen un origen evolutivo común:
los linfocitos T y B en los antígenos han la estructura básica denominada "dominio tipo
mostrado algunas diferencias importantes, y inmunoglobulina". Este versátil bloque
sugieren algunas reglas generales sobre sus estructural evolucionó mediante procesos de
respectivas preferencias [9,10]. A la vez, es duplicación y divergencia de un gen ancestral,
claro que aunque la totalidad de la extensión
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originando un amplio grupo de proteínas expresan CD8, que al activarse adquieren un
llamado en la actualidad "superfamilia de las fenotipo citotóxico (Tc), con pocas
inmunoglobulinas". La misma incluye no solo a excepciones. La mayoría de los linfocitos T
los citados receptores, sino también moléculas maduros (95% en sangre y linfa) utilizan un
accesorias muy relevantes como CD3, CD4, receptor para antígeno denominado TCR αβ.
CD8, moléculas de histocompatibilidad clase I Una población menor de linfocitos T,
y clase II, moléculas de adhesión intercelular, concentrados en ciertos sitios anatómicos,
y muchas otras. utiliza el TCR γδ, aún poco caracterizado. Por
esta razón, la mayor parte de la información
Los linfocitos B utilizan inmunoglobulinas sobre el reconocimiento de antígenos por los
de membrana (mIg) como eje central del linfocitos T se refiere al TCR tipo αβ.
complejo proteico que funciona como su
receptor para antígeno, produciendo A pesar de su homología con las
posteriormente estas mismas proteínas en inmunoglobulinas, el TCR se distingue de
forma secretada -los anticuerpos- durante su estas tanto a nivel estructural como funcional.
etapa terminal de células plasmáticas. Las Después de años de intenso estudio, se
mIg se encuentran formando un complejo determinó que el TCR solo reconoce
multimolecular con el heterodímero de fragmentos peptídicos de los antígenos cuando
membrana Ig-α/Ig-β, capaz de iniciar la se encuentran asociados a las moléculas del
activación del linfocito B ante el complejo principal de histocompatibilidad
reconocimiento del antígeno. (CPH) en la superficie de otras células. Esto
significa que el TCR no es capaz de
Las inmunoglobulinas tienen la capacidad interaccionar eficazmente con formas solubles
de reconocer o unirse a antígenos de o libres del antígeno. Implica además que el
cualquier naturaleza química, tanto en su antígeno debe ser de naturaleza proteica, y
estado nativo, como desnaturalizados. Los ser procesado o fragmentado en péptidos para
antígenos pueden encontrarse libres (solubles) dar inicio al reconocimiento y activación de
o en las superficies de células y partículas. En los linfocitos T. En consecuencia, los epitopos
términos generales, los epitopos reconocidos T son secuenciales o continuos. De hecho, el
por los linfocitos B tienden a ser regiones análisis de los epitopos T en las proteínas
altamente expuestas de los antígenos, de muestra que son segmentos generalmente
naturaleza hidrofílica, relativamente móviles, y poco expuestos en la superficie, con al menos
frecuentemente conformacionales. Sin una porción hidrofóbica, con longitudes de 8-
embargo, la amplia capacidad de 11 o de 12-25 aminoácidos, dependiendo de su
reconocimiento de las inmunoglobulinas asociación con moléculas del CPH clase I o
permite que se genere también una importante clase II, respectivamente [3,4,7].
respuesta contra fragmentos desnaturalizados
de los antígenos que surgen de los procesos Los linfocitos Th reconocen péptidos
degradativos, por lo que muchos epitopos B asociados a moléculas del CPH clase II.
son secuenciales. Estos péptidos provienen de la internalización
de antígenos exógenos por parte de células
Por otra parte, los linfocitos T maduros se presentadoras o accesorias, y posterior
diferencian en dos subpoblaciones principales: degradación en vacuolas endocíticas,
los que expresan la proteína CD4, con asociación con CPH clase II y exposición
funciones primordialmente reguladoras de la final en la superficie celular. Entre las
actividad de numerosos tipos celulares principales células que poseen moléculas
(linfocitos Th o cooperadores), y los que CPH clase II para poder presentar péptidos a
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los linfocitos Th se encuentran distintos tipos Este campo de estudio básico ha
de macrófagos, células dendríticas y linfocitos demostrado ser fundamental para la búsqueda
B. de nuevas y mejores formas de vacunación
Por otra parte, los linfocitos Tc reconocen contra las principales enfermedades
péptidos asociados a moléculas del CPH clase infecciosas que afectan al hombre y a los
I, las cuales se encuentran en prácticamente animales.
todas las células nucleadas del organismo.
Estos péptidos corresponden a fragmentos de Referencias
proteínas endógenas, sintetizadas por las
células, que se ubican en su citoplasma, y que [1] Abbas, A.K., Lichtman, A.H. & Pober,
son procesadas por sus rutas metabólicas J.S. (1994) Cellular and Molecular
normales de recambio proteico. Immunology. W.B. Saunders Company,
El descubrimiento de estas dos rutas de Philadelphia.
procesamiento y presentación de antígenos a [2] Calderón, L. & Lomonte, B. (1999)
los linfocitos T, y de la manera en que se lleva Inhibition of the myotoxic action of
a cabo su reconocimiento sobre las distintas Bothrops asper myotoxin II in mice by
clases de moléculas del CPH, ha tenido immunization with its synthetic peptide
importantes implicaciones en la comprensión 115-129. Toxicon 37, 683-687.
de las respuestas hacia los agentes [3] Davis, M.M. & Chien, Y. (1995) Issues
infecciosos y otros antígenos. A la vez, ha concerning the nature of antigen
permitido idear estrategias más racionales recognition by αβ and γδ T-cell
para la manipulación de las respuestas receptors. Immunol. Today 16, 316-318
inmunes, a través del desarrollo de sistemas [4] Greenspan, N. & Cooper, L. (1995)
de administración de antígenos dirigidas hacia Complementarity, specificity and the
una u otra ruta celular de procesamiento. Por nature of epitopes and paratopes in
ejemplo, actualmente se sabe que la multivalent interactions. Immunol. Today
administración de un virus inactivado, o de 16, 226-230.
componentes aislados de un virus, no logra [5] Janeway, C.A. & Travers, P. (1996)
generar una respuesta eficiente de linfocitos T Immunobiology: the Immune System in
citotóxicos contra el mismo, dado que para Health and Disease. Garland Publishing
esto se requiere de un proceso de replicación Inc., New York.
activa del virus dentro de las células. En dicho [6] Kuby, J. (1997) Immunology. W.H.
ejemplo, los antígenos virales pasarían a la Freeman and Company, New York.
ruta de procesamiento de material exógeno, [7] Lechler, R. & Pla, M. (1995) The
con lo cual se podría generar una respuesta credentials of a T-cell epitope. Immunol.
de anticuerpos, pero no de linfocitos Tc, ya Today 16, 561-563.
que no se va a tener la presencia de proteínas [8] Lomonte, B. (1998) Nociones de
virales en el citoplasma. Sin embargo, la Inmunología. Editorial Lara, Segura &
administración de material viral inactivado Asociados, San José.
dentro de vesículas artificiales como los [9] Van Regenmortel, M.H.V. (1988)
liposomas, capaces de fusionarse con las Synthetic Peptides as Antigens.
membranas celulares y liberar su contenido al Elsevier, Amsterdam.
citoplasma, puede llevar a la inducción de una [10] Van Regenmortel, M.H.V. (1998)
respuesta de linfocitos Tc considerable. Se Synthetic peptides help in diagnosing viral
han ideado varios otros sistemas para llevar infections. ASM News 64, 332-338.
antígenos al compartimento citoplasmático y
manipular de esta manera su acceso a la ruta
endógena de procesamiento.