ge n REVISTA DE LA SOCIEDAD VENEZOLANA DE GASTROENTEROLOGIA Vol. 36 NV' 1 Enero - Marzo 1982 pp. 41 - 50 DIARREA Y DISENTERIA POR GERMENES INVASORES Dr. LEONARDO MATA Los principales germenes invacores de la mucosa intestinal del hombre son las Shigella. Salmonella (comprendiendo las de la fiebre tifoidea y para- tifoideas), Campylobacter y Yersinia. Ademas, ciertas cepas de Escherichia coli tambien invaden la mucosa, mientras que algunas fuscespiroquetas in- vasoras pueden causar lesiones rectales "en fresa" en el ser humano. Ade- ma's, ciertos protozoarios como Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Dien- tamoeba fragilis. Balantidium cell, y algunos coccidios. tienen o pueden ma- nifestar capacidad invasora desencadenando diarreas y en ccasiones disen- terias de mocha gravedad. SHIGELLA Entre las bacterial, las Shigellas son las mas importantes en paises en vies de desarrollo. De los serotipos de Shigella, mas de veinte. son para.- sitos obligatorios del hombre, media docena pueden detectarse en cualquier momenta en comunidades pobres que sufren de mala higiene ambiental y personal. Las shigellas son altamente infecciosas reguiriendose de unos pocos bacilos virulentos para inducir infection en personas susceptibles. La transmisiOn es fundamentalmente de persona a persona por contamination de la boca con las manos o los alimentos portadores del agente. De tal manera se desarrollan brotes epidemicos a nivel familiar quo propenden a extenderse a la comunidad. Las shigellas son agcntes de diarrea de ca- raster explosivo con una alta tasa de ataque principalmente en nifios. Cuan- do no existe exposiciOn previa a un serotipo particular, coma ocurrici con la S. dysenteriae tipo I en Centro America en 1969-71. la enfermedad afecta a todos los grupos etarios con igual severidad. Las shigellas Ilegan a las peguenas comunidades acarreadas per suje- _tos enfermos oortadores asintomaticos gpe_las. adquieren enjos qrandes centros urbanos. En la comunidad_,- el inievo o nuevos serotiRos ocasionan brotes familiares o comunitarios que stielen perdurar par varias semanas. meacs o afios, al cabo de los cuales la mayor _parte de la poblaciOn —sulta--iomurte. - - . _ . _ 42 G.E.N. - • -_ E# -cuadro clinico de la shigellosis es bastante caracteristico ya que los p4cientes frecuentemente tienen un aspecto tOxico. La diarrea es de y violent°. despu4s- -de on eorto period° -de incubacitin—y—se presents con fiobre, vernitos y pestracien. Existe tenesmo leve o moderado, excepto en la disenteria Shiga en que es intenso. Las heces presentan moco y a menudo sangre y pus. El examen microscopic° de las heces re- vela abondancia de celulas inflamatorias. eritrocitos frescos, y pocas bac- terias, Is mayoria inmeviles. El cuadro clinico varia con el subgrupo de Shigelia en tante Ia sonnie es mss benigna y predomina en areas urbanas, mientras que flexneri y dysenterlae tienden a producir cuadros mss serios. y son alas frecuentes fen especial la flexneri) en el area rural. Se ha suscitado bastante confusion en el pasado con respecto al chag- nestico diferencial de la shigellosis dado que ha sido confundida con la amebiasis. El Cuadro 1 resume las diferencias fundamentales en la epide- mio!ogia y hallazgos clinicos de ambas entidades, aunandose el que la disenteria bacilar responde facilmente al tratamiento con antibioticos, No obstante, se presentaron serios problemas en el pasado al haberse dado tratamiento sin una adecuada identification del agente causal. Durante la epidemia de disenteria en Centro America a que se him referencia. el Ba- cilo de Shiga portaba el superplesmido de Ia resistencia multiple heredita- ria (resistencia a cloramfenicol, tetraciclina, estreptomicina y sulfonamides). Tal evento complico el manejo de los pacientes al abocarse el cuerpo medico al empleo de emetina creyendose que Ia disenteria era causada por Entamoeba Histolytica complicada con un "virus" desconocido. El error fue coadyuvedo par haberse confundido en diversos laboratorios el exudaoo inflamatorio de las heces con trofozoitos de Entamoeba histolytica. Establecido el diagnos- tico correcto despues de que habian ocurrido mss de nueve mil muertes en Guatemala. fue factible frenar Ia epidemia y disminuir la letalidad no sell° en ese pais, sino en el resto del istmo, La invasividad y virulencia en las shigellas ester' altamente correla. cionadas segtin se ha determined° en modelos experimentales con anima- les. Despues de la internationalization del aeente en la celula, ccurre mul- tiplicacion bacteriana intracelular y diseminacian celula a celula despues de Ia liberation de bacterias por muerte celular. Eventualmente se. forman Olceras rnicroscopicas en la sujerficie de la mucosa, suscitandose una ex- tense reaction inflamatoria. Si la lesion continua. ocurre fusion de micro- ulceras, para formar ulceras confluentes serpiginosas que se extienden transversalmente al eje del intestino. Las lesiones se presentan general- mente en el colon, recto y sigmoideo, aunque en la disenteria Shiga pue- den extenderse a la region terminal del deer). e incluso a otras porciones del intestino delgado. Existe una gama de bacterias aparentemente no patOgenas pertenecien- les fundamentalmente al grupo Escherichia coli, que tienen Is propiedad de invadir la mucosa intestinal y causer inflamacion y ulceration, Los gropes antigenicos de Ia E. coli enteroinvasiva son diferentes de los de las E. coli enteropatOgena y enterotoxigenica. La patogenia, cuadro clinics y conse- cuencias de la invasion son similares al de la shigellosis. DIARREA V DISENTERIA POR GERMENES INVASORES 43 CUADRO N° 1 DISENTER1A: DIAGNOSTICO D1FERENCIAL Amebiana Beefier Brotes epidemicos raros frecuentes Casos famillares generalmente uno varios Inicio insidioso subite Aspecto no-toxic° bixice Fiebre poco frecuente frecuente Desh;dratacIOn rara frecuente VOmitos raros frecuentes Tenesmo intenso leve o moderado* Hepatomegalia frecuente rara Heces semifurmadas no formada Sangre y moco necrosados frescos Leucocitos raros frecuentes Macrafagos raros frecuentes Ulceras discretas. ciego difusas, recto* • Excepto en disenteria Shiga, INISA - 09- 81 SALMONELLA Las salmonellas contrastan con las shigellas en que pueden formar parte de la flora intestinal indigena del hombre y de los animales, en con- centracicin relativamente baja. La infeccion en el hombre requiere de dosis de haste 105 bacilos. siendo que la administraciOn de antibieticos, particu- larmente en nosocomios, facilita la infeccion y prolongs el estado de por- tador al alterarse is microflora indigena. Las salmonellas son fundamentalmente invasoras, y pasan rapidamente al sistema linfatico y al torrente sanguineo (translocaciOn). En efecto, es facil aislar la bacteria de la sangre en la fase aguda de las enterocolitis por Salmonella. Si la dosis infectante es baja, la bacteria no suele aislarse facilmente y la activation de macrcifagos por mecanismos de inmunidad ce- lular del timocito sensibilizado puede ser efectiva en controlar la infecciOn. El efecto opuesto se obtiene cuando la dosis infectante es alta. De donde se colige la importancia que tiene el ambiente sanitario en quo el nino vive, en adiciOn a los aspectos nutricionales. Contrastando con las shigellas, el sitio de action de las salmonellas es - el- ileon, aunque tarnbi4n invaden et ciego_ y el recto del colon, Se tree que la infeccion. en_ el human sigue un curso similar al descrito ,en 40, MO- - - delo experimental Teobay-o), -en que las salmonellas entrap en contacto con las- microvellosidades del borde- del- cepillo, aparentemente disolvien- - — dotes y penetraredgrzeo la _c_e_lula-dentro7de-vesiculaslimitadas por—membra— G.E.N. nas. La patogenia de la salmonellosis se refleje -en la sintomatologia de tipo sistematico en que la fiebre y el malestar general son hallazgos adi- _ CAMPYLOBACTER FETUS JEJUNI Esta bacteria fue recientemente reconocida como agente causal de dia- rreas en ninos de paises en desarrollo. Se acomparia de un periodo pro- dromico con nausea, malestar general, fiebre, cefalea, mialgia y dolor ab- dominal. En los adultos el cuadro es mas severe. Despues de uno o dos dias aparecen calicos y dolor abdominal acompanados de diarrea acuosa, a menudo con moco y sangre. Como con las salmonellas. la transloca- ciOn es frecuente, siendo factible aislarlo de la sangre durante la fase aguda de Ia diarrea. A pesar de que se ha descrito inflamacion difusa del intes- tino y adenitis mesenterica, no se ha confirmado el caracter invasor del Campylobacter, aunque ello se da por un hecho dada Ia naturaleza de las lesiones y sintomas. Las a]teraciones colanicas pueden ser tan severas como pare dar origen a dilatation taxica, observandcse edema, granularidad, san- gramiento y exudacian, esto es, el cuadro caracteristico de la colitis. YERSINIA ENTEROCOLITICA Aunque no se ha demostrado definitivamente su caracter invasor para el ser humane, el estudio del modolo experimental (ratan) y el cuadro cli- nico en el hombre, permiten adelantar que si lo es. La bacteria penetra celulas de las placac de Peyer a nivel de ileon produciendo una infiltration neutrofilica, Hay diseminacien a los nadulos mesentencos vecinos pro- vocando abscesos intramedulares. Eventualmente se generan lesiones supu- rativas del higado, bazo y pulman, y ulceraciones en el intestino. compati- bles con ileitis terminal y adenopatia mesenterica produciendo un cuadro parecido a Ia apendicitis. En los ninos la diarrea varia desde los cuadros muy loves hasta- la ente- ritis uicerativa fulminante que compromete todo el tracto gastrointestinal. Se observa sangre y en ocasiones pus en las heces. FRECUENCIA RELATIVA DE GERMENES INVASORES Se han hecho pocos estudios de campo sobre la frecuencia relativa de los germenes invasores en la diarrea de ninos de paises en desarrollo. Ademas, n6 es sine hasta recientemente que las tecnicas para trabajar el Campylobacter han sido generalizadas y colocadas al alcance de los labo- ratorios de paises pobres. Observaciones en Etiopfa, Bangladesh y Costa Rica. permiten concluir que las shigellas son los agentes mas frecuentes e importantes en cuanto a severidad de la infeccion y letalidad asociada. En segundo tArmirio se encuentran los Campylobacter que pueden in- cluso ser tan frecuentes o mas que las shigellas. No obstante, la seve- ridad y consecuencia nutricional de la infection por Campylobacter es menor que Ia ocasionada por la Shigella. ctonales a la diarrea y la deshidratacion. - • DIARREA Y DISENTERIA Poe DERMENES INVASORES 45 La Salmonella aparece es tercer lugar. en una proporcion de 2 a 5 con respect° a la Shigel(a. Aunque la salmonellosis puede ser muy grave en el hospital, su curso en poblaciones en su ecosistema natural no es tan se- rio coma el de la shigellosis. La Yersinia es una entidad rare como causa de diarrea en la poblaciOn rural. probablemente representando menos del 2% de todos los casos de la comunidad. EFECTO DE LA DESNUTRICION SOBRE EL CIJRSO DE LA INFECCION Pcco se sabe sobre el efecta de la desnutricion sobre la evolucian de la diarrea especifica por rnicroorganisunes invasores. Parece evidente, sin embargo, que el nino de3nutrido esta en desventaja con respecto al Bien nutrido en cuanto al manejo de esas infecciones. En efecto. el estado de portador en shigellosis es exageradamente prolonged° en ninos con des- nutricien. En un estudio prespectivo a largo piazo en una poblacian indi- gene de Guatemala se comprobe que el 10% de las infecciones per S. dysen- teriae se prolon:::aron por mas de cuatro meses, mientras que el 12% de las causadas por S. flexneri continuaban eliminando bacilos en las heces des- piles de tres meses de iniciada la infeccidn. La tendencia a la cronicidad en pacientes que no recibieron tratamiento antimicrobiano ccrrelacionO con la recurrencia de la diarrea. Parece entonces evidente que el nine desnu- trido posee una deficiencia para responder inmunologicamente (en espe- cial con mecanismos de amplificacien) a is infection enterica por germenes invasores. No debe perderse de vista que los ninos estudiados continuaron viviendo en un ambiente sumamente hostil, en donde no puede descartarse el efecto que las mismas infecciones han tenido, a traves del crecimiento del nine', en determiner la deenutricion prevaleciente. Aden- as, es factible que la cronicidad de los portadores se deba en parte a reinfecciones a partir de Incas persistentes en la comunidad. EFECTO DE LA INFECCION SOBRE EL ESTADO NUTRICIONAL Ha cosiado mucho que los nutricionistas comprendan y acepten la im- portancia do las infecciones enterica3 en is genesis de la desnutriciOn. Ob- servaciones clasicas en Guatemala demostraron que ninos desnutridos que habian side recuperados, mostraban balances negativos de nitthgeno al su- frir de shigellosis. Mas recientemente se comprobO en Bangladesh que existe una perdida de proteinas en la shigellosis y otras diarreas especi- ficas, a juzgar por una rutin de alfarantitripsina heces/suero mayor e 1.0. Asi. el 87% de 15 ninos con shigellosis mostre una enteropatia perdedora de proteinas, (cuadro N° 2) por otro lado, otros estudios en Bangladesh revelaron una disminucion de haste el 36% en el consumo caloric° de ni- nos con shigellosis (cuadro N° 3). _ _= - - • - - Asimismo, el =coeficiente de abserciOn de nitrdgeno_ en la shigellois disminuye en 41% durante 1a fase aguda. y se mantiene deprim21i sernanas despues_del inicio de la enfermedad. Finalmente, el estudiO cut- _ dadososle_las _curves_de_crecimientq de ninos en el area rural de Guatemala 45 G.E.N. y Costa Rica mostro que la shigellosis y otros procesos entericos inciden sobre el crecimiento. Debe concluirse que is shigellosis y otras diarreas son una causa ifnportante de desnutriclifin en poises en desarrollo. CUADRO N° 2 ENTEROPATIA PERDEDORA DE PROTEINA (EPP) EN INFECCIONES ENTERICAS Numero InfecciOn casos % con EPP* Shigella 15 87 E. toll ET 11 63 Rotavirus 14 42 RazOn a, antitripsina heces/suero=>1.0 INISA-09- 81 SegOn Wafted et al. (1981), ICDDR, B. CUADRO N° 3 CONSUMO CALORICO (g/Kg/dia), NIAOS BANGLADESHI CON DIARREA AGUDA Agente Fase aguda Recuperation % Diferencia Shigella 73.2 114.3 36 V. cholerae 82.0 110.4 26 E. coil 82.4 106.0 22 Rotavirus 87.0 102.7 15 Segall) M. Molla et al. (1981) INISA- 09-81 SESION DE PREGUNTAS CORRESPONDIENTES... 47 SESION DE PREGUNTAS CORRESPONDIENTES A LAS CONFERENCIAS Diarreas bacterianas praducidas por toxinas Dr. MYRON M. LEVINE, D.I.P.H. Diarreas y disenteria par germenes invasivos Dr. LEONARDO MATA D. SC Laud diferencia clinics existe entre una Shigellosis y una infeccicin por Campylobacter? Leonardo Mata: Posteriormente hablare sabre dos estudios en marcha. uno en el Hospital Nacional de Ninos de casos severos con deshidrataciOn en los cuales hemos encontrado 18% de campylocabter fetus jejuni. y otro estudio en el area rural de Puriscal en el cual se encontrei 15% de diarreas habitualmente !eves asociadas a Campylobacter. Cuando se analizan los ea- sos del campo no encontramos diferencias clinicas con otras etiologies, aunque la shigellosis tiende a ser mss tdxica y el exudado tiende a tenor mss celulas inflamatorias: en las heces se pueden visualizer los campylo- bacter sin dificultad. Myron Levine: Creo que es dif lei! de diferenciar por cuadros diarreicos. Los serotipos de Shigella pueden causer diarrea liquida o disenteria con cuadro teixico y mucha fiebre. Es &Keil diferenciarlo ccn el Campylobacter. Sin embargo si el nino presenta convuisiones hay que pensar en Shigella, ya que estas no se han descrito en nifios con infecciones por Campylobac- ter. Es cierto que Ia E. coil puede pasar de toxiganica a invasiva y vice- versa? Myron Levine: No. Las cepas de E. coil que son invasivas no producen enterotoxinas S.T. Pueden producir otras toxinas que sc semejan a la toxina de Shigeila pero estas cepas no producen enterotoxinas L.T. y S.T. La clasificaciOn de las cepas de E. coil invasoras, como E. coll. no Ilene una base muy firme. muchas cepas son lactose negative se parecen mucho a las Shigeilas. Las E. coil toxigenicas son tambien completamente diferentes, no pueden desarrollar la capacidad de invadir la mucosa como la E. coil invasora. IClue relation hay entre la clasificacion por serotipos de E. toll entero- patogena y no enteropatogena con Ia clasificacion actual toxigenica, inva- sore y enteropatogena y no enteropatcigena? Myron Levine: Hay tres clases. de- E. coil- muy diferentes que causan diarrea. Son diferentes en sus mecanismos patogenicos y ery -ctinica, asi -como en losintigenos que -poseen. La primera clase, E. cob eriteropateige- _ - - _ = 08 11.E N na. causaran is diarrea. infantil de- verarT err-ingliteira e-riTre 1940- 1960. y fueron identificados en esa- epoca por la aglutinacion de antisueros en ninos con diarrea en contraste con ninos sin diarrea. Durante ahos ideit- tificabarrio estas E. coil solo per aglutinadOn; ceti- enteTepet6genas ocuen en Ws serogrUros" O 11135 127-142 7 114.-Sahemea-que estas-cepas no producen L.T. 6 S.T. Sin embargo, parece que producen una enteroxina diferente y nueva. Cuando estas cepas con ingeridas por voluntarios, estos desarrollan diarrea. La E. coli toxigenica se encuentra en serogrupos "0. muy diferen- tes de las E. coli enteropatagenas. Las formes invaeoras tambien ccurren en otros serogrupos "0". An- tiguamente toda E. Coll capaz de producir una diarrea era Hamada E. Coll enteropatagena, pero actualmente SC reserve para un grupo muy distinto. Leonardo Mate: Creo que el origen de la pregunta, proviene de alguien que trabaja en el laboratorio, y se debe a Ia discusiao que se suscitO entre el Dr. Gangarosa y el Dr. Rowe, cuando se descubrieron las enterotoxinas y se dispuso de pruebas de laboratorio relativamente feciles come el ELISA para la antitoxins labil. o al bioensayo en el ratan lactante pars entero- toxina estable. Asi, se tendio a decir que ya no se debia investigar mas la E. coil enteropatOgena clasica. Sin embargo, recientemente se han des- crito epidemias por este organismo de nuevo, en sales de neonates en paises industrializados, y es muy probable que en paises del tercer mun- do ocurran epidemias todavia en neonatos asociadas a los serotipos cla- sicos de E. call enteropatOgena. Entonces la tendencia hoy die, comb dijo el Dr. Levine, es a diferenciar muy bien estas tres grupos de E. coil den- tro de los cuales hay tendencia a que ocurran ciertos serotipos o cier- tos grupos, y desde luego la responsabilidad nuestra en el laboratorio es buscar el maxim namero de etiologies posibles. En otras palabras, ede- mas de investigar Shigella. Salmonella, etc., uno debe investigar los E. cob que producen enterotoxinas y edemas continuar investigando los grupos "0" clasicos de Ia E. coil enteropategena tomando en cuenta que esto tiene importancia fundamentaimente para nines muy pequehos, mientras que Ia E. coil enterotoxigenica va a tener importancia en nifios durante el primer y Segundo ano de la vide. Del Pablico: He leido de una Ramada E. coli microinvasiva que sofa- mente puede estar a nivel de is submucosa o mucosa y no puede pasar mas elle. esa E. +Deli, en que grupo estaria en esa clasificacien, y la otra pregunta es que hemos leido y se nos ha cliche varies veces que una E. cola que en un momento dado se comporta como toxigenica por su mecanismo de plasmidio puede transferirle una formation de plasmidios de enterotoxi- genecidad a otra patogena. LOue opinan Uds. de eso? Myron Levine: Sabemos que existe una clase de E. coli que cause la diarrea que Ilamamos enteropatiagenas pert) no sabemos bien el mecanis- mo. Algunos investigadores han escrito que el mecanismo es microinvasivo que quiere decir que estos organismos se adhieren a la mucosa y causan cambios en las vellosidades pero no penetran. SESION DE PREGUNTAS CORRESPONDIENTES. 49 Los organismos que fueron identificados en este reporte, fueron una cepa clasica, un E. coli enteropatigeno pero el nine fue un Milo con una desnutricion severe. (en los Estados Unidos un caso muy raro). Yo perso- nalmente no creo que ese es el mecanisrrio patogenico de este cepa; yo creo que ellos se adhieren y producen tine enterotoxina. Necesitamos alas investigaciones pare saber exactamente cual es la patogenicidad y mucho trabajo en este campo. Las enterotoxinas LT y ST, fue su segunda pregunta. pueden ellos ser pasados a otros? Si, en el tubo de ensayo es muy fad' hibridizar. hacer una conjugation y pasar los plasmidos que codigan la producciOn de las enterotoxinas de una bacteria a otra E. coli receptora, pero no sabemos con que frecuencia eso ocurra en el intestino del hombre. Por ejemplo, sabemos que las E. coil necesitan muchos factores mss que enterotoxina pare ser pategenas. Podemos administrar a voluntarios cepas que causan una diarrea severe en cerdos y estos hombres no desarrollan ni una sole evacuation diarreica. Eso demuestra que son necesarios otros mecanis- mos a propiedades de virulencia. Son cepas que producen ambas LT y ST sabemos que hay un grupo muy pequeci de serogrupos deride estos plas- midios seran estables. Con ST, probablemente con mucha frecuencia el plas- midio este transmitido. Pero a& en estas cepas, deemos que deben de existir otras propiedades de virulencia pare hacer una cepa virulenta. Dr. Mate, yo no se si se tratar5 manacle en Is parte de tratamiento el uso de antibiOticos, pero este problema puede ser favorecido por e.I ma( uso de antibiiticos. Leonardo Mata: Clare, eso ha sick) postulado por lo menos en Inglaterra y en otros paises, casualmente por la prestOn tan grande que hay en el uso de antibioticos. tanto en alimcntos para animates tgallinas, cerdos y vacas) como pare el tratamiento an hospitales. Tanto asi, que se ha te- nido que restringir el uso de antibiOticos, en hospitales de Inglaterra por ejemplo, a silo 4 6 5 para todo el hospital. Atin la prepared& de antibii- ticos en las sales producen aerosoles que ha calculado aportan galones de antibiOticos a lo largo del tiempo contaminando el airc que uno respire. La exposicion de las poblaciones de bacterias a estos antibiOticos que se in- halan y se tragan, va seteccionando las bacterias que tienen superplesmi- dos o plasmidos de multiple resistencia en el intestine del personal medico y paramedic°. Con frecuencia aparecen las famosas "Ceps de Andri- meda" con resistencia a 8, 9 6 10 antibiOticos de amplio expectro. En Costa Rica, hemos trabajado sabre esto y hemos identificado 2 6 3 brotes de bac- terias que van cambiando en secuencia pero cuyos plasmidos siguen sien- cio los mismos. Asi, las primeras multirresistentes fueron de Klebsiella, lue- go aparecieron las de Hemophilus y ahem son de E. coli. todas promiscuas en su conjugation bacieriana pasandose asi les plasmidos inclusive a tra- ves de especies y muchas veces a traves de generos. De esta manera los plasmidos gee codifican la resistencia de haste 7. 8 y 9 antibioricos van .pasando de una bacteria a la otra creando fenomenos de rnorbilidad y mor- -tale:lad en nal-os-e alto rieaToT por elemplo-en nines - corrlinftrtraciotrei cases de cirugia especial o bajo central con drogas inrntmostrpresoras. _ . Desde luego. el uso de antibiOticos es una de las rezones fundamentales _ _para que- se tranamitan estos plasmidos en el - ambiente hospitario. Sin - - • 4.4•••- 50 G.E.N __embargo, muchas veces aparecen cepas con plasmidos_ multiresistentes en condiciones en que no es posible explicar su apariciOn. Por ejemplo, es- tudios. Amazonas. en- Nueva Guinea y en -Guatemala, .demostraron que _ en—ausencia—de _antibiOricos de amplio espectro, - exists cierto. porcentaje a de cepas con cierta resistencia mediada por plasmidcs a esos ntibieticos, cuya explicacion todavia no se conoce. lOue opina sobre las investigaciones sobre la rehidratacion oral en donde se corrige la anorexia por la aplicacion de la rehidratacion oral mis- ma, tendria esto que ver con la perdida de micronutrientes como son oh- goelementos en especial el zinc. el cue! se ha relacionado recientementc con problemas de anorexia? Leonardo Mata: Me hace una pregunta que yo le hago a usted. No se pero creo que el zinc, que esta de mode ahora, hay que empezar a investi garlo come usted dice.