ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE´S) Elaborado por: Dra. Victoria Hall R Dra. Natalia Murillo Dra. Milania Rocha Dra. Ericka Rodrígu Farmacéuticas CIM Centro Nacional de Información de Medicamentos Junio, 2001 amírez Porras Palma ez Vega ED ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE´S) Elaborado por: Dra. Victoria Hall Ramírez Farmacéutica Dra. Natalia Murillo Porras Farmacéutica Dra. Milania Rocha Palma Farmacéutica interna Dra. Ericka Rodríguez Vega Farmacéutica interna Centro Nacional de Información de Medicam Instituto de Investigaciones Farmacéutica Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Junio, 2001 entos s INDICE INTRODUCCIÓN………………………………………………………....... 3 CAPÍTULO I LA REACCIÓN INFLAMATORIA…………………………………………………. 4 • Definición • Antecedentes • Fisiología • Pasos del proceso inflamatorio • Manifestaciones de la reacción inflamatoria • Tipos de inflamación • Causas de la inflamación CAPÍTULO II FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR………………………………………………… 17 • Definición • Clases de dolor • Fisiopatología del dolor • Desencadenamiento del dolor por la inflamación • Consecuencias del dolor • Influencia en la percepción del dolor CAPÍTULO III CLASIFICACIÓN DE LOS AINE´s………………………………………………. 25 • Mecanismo de acción • Parámetros farmacocinéticos • Clasificación química periódica de los AINE´s • Consideraciones generales • Indicaciones • Beneficios adicionales • Efectos adversos • Precauciones • Interacciones 1CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CAPÍTULO IV AINE´s INHIBIDORES DE LA COX-2………………………………………....... 53 • AINE´s inhibidores preferenciales de la COX-2: meloxicam y nimesulida • AINE´s inhibidores selectivos de la COX-2: rofecoxib y celecoxib • Seguridad de los ISCOX-2 • Potenciales de los ISCOX-2 CAPÍTULO V COX-3………………………………………………………………………………. 82 • Jane P y Mayer R. Chemoprevention of colon rectal cancer. NEJM. 2000. 342 (26): 1960-1996. • Steinbach G, Lynch P, Phillips R et al. “The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familiar adenomatous polyposis. NEJM. 2000. 342 (26): 1946-1952 CONCLUSIONES…………………………………………………………………. 87 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………………… 88 2CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr INTRODUCCIÓN En los pasados 100 años, la aspirina ha demostrado su valor como analgésico, antiinflamatorio y antitrombótico. Sin embargo, para el año de 1938 quedó bien establecida la gastrotoxicidad de la misma. Y aunque en la década de los 60´s se introdujo una nueva familia de medicamentos, a los que se les llamó antiinflamatorios no esteroidales (AINE´s), los mismos no cumplieron con su cometido, de ser menos tóxicos que la aspirina. Toda la actividad de los AINE´s gira alrededor de la inhibición que ejercen sobre la enzima ciclooxigenasa (COX), que es la encargada de la síntesis de prostaglandinas, las cuales a su vez se encargan de diversas actividades fisiológicas, incluyendo la protección de mucosa gástrica. En los últimos años, se descubrió que dicha enzima tenía dos isoformas, la COX-1 y la COX-2, estableciéndose que la primera es constitutiva y expresada en múltiples tejidos como el tracto gastrointestinal, las plaquetas y los riñones, mientras que la COX-2 es una enzima inducible a la respuesta de múltiples estímulos de la reacción inflamatoria. El descubrimiento de la COX-2, es lo que ha permitido el desarrollo de nuevos agentes, con las características terapéuticas de los AINE´s tradicionales, pero sin tantos efectos secundarios a nivel gastrointestinal. A este nuevo grupo de medicamentos se les ha llamado inhibidores selectivos de la COX-2 y actualmente se encuentran dentro de esta categoría el rofecoxib y el celecoxib, siendo ambas drogas, quizás los primeros AINE´s que se acerquen al objetivo que se trazó con la creación de los mismos, y es precisamente, el ser más seguros que la aspirina. El presente trabajo pretende dar una visión general de lo que son las respuestas inflamatorias y del dolor, de la clasificación y farmacología de los AINE´s tradicionales y los últimos descubrimientos en cuanto a aplicaciones terapéuticas y seguridad de los inhibidores selectivos de la COX-2, así como de posible descubrimiento de una nueva isoforma de la COX, la cual ha sido tentativamente llamada COX-3. 3CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CAPÍTULO I LA REACCIÓN INFLAMATORIA DEFINICIÓN La inflamación es una respuesta defensiva del organismo frente a un agente irritante o infeccioso se caracterizada por el movimiento de células y fluidos desde la sangre hacia los tejidos extravasculares en el lugar en el que se ha iniciado el estímulo nocivo, bajo la influencia de factores quimiotácticos producidos localmente. Esta reacción vascular tiene como objetivo eliminar los agentes y los tejidos lesionados. (1,15,16) ANTECEDENTES Tanto Hipócrates como Celsus establecieron hace más de 2000 años las primeras observaciones de los fenómenos inflamatorios. (43) FISIOLOGÍA DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA La inflamación es una reacción compleja que involucra sistemas y aspectos como: *Cascadas de transducción de señales. *La activación de sistemas enzimáticos a nivel de plasma como por ejemplo : sistema de coagulación, sistema complemento. *Liberación de cininas y otros mediadores de la inflamación. (40) En la reacción inflamatoria se distinguen dos tipos de eventos: 1-aquellos ligados a los vasos sanguíneos que atraviesan el área afectada y 2- los fenómenos que afectan a los diversos tipos de células responsables del proceso.(45) PASOS DEL PROCESO INFLAMATORIO Tras ocurrir un estímulo nocivo en un tejido, el proceso inflamación inicia con la dilatación de los capilares y arteriolas locales, esto produce un exceso de flujo sanguíneo local. La vasodilatación es provocada por numerosos mediadores químicos producidos por las células del tejido circundante, entre ellos: la histamina, ciertas prostaglandinas (PGE2, PGI2, PGE1) y el Factor Activador de Plaquetas. (45) 4CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Otro fenómeno que ocurre en la respuesta inflamatoria es un aumento de la permeabilidad de las paredes de las vénulas postcapilares locales, lo que favorece el paso de un volumen de líquido a los espacios intersticiales (exudado o escape de plasma ). Al intersticio ingresan grandes cantidades de agua, fibrinógeno, inmunoglogulinas. El paso de proteínas aumenta la presión oncótica y la salida de agua lo que clínicamente provoca el edema que se localiza en el área de la lesión. (3,16,17,41,43) El incremento de la permeabilidad vascular se favorece por acción principalmente de la histamina y las prostaglandinas PGE-2 y PGI-1.(45) Como parte de la respuesta inflamatoria se activa la cascada de la coagulación para la formación de fibrina. Esta forma una red que ocluye las vasos linfáticos lo que su vez limita la diseminación de los microorganismos. También favorece la “tabicación” o separación del área de la lesión del tejido sano (15,17) En el fenómeno inflamatorio ocurre migración de diferentes tipos de células, según su status de movilidad. Aquellas de carácter fijo; es decir, se encuentran asentadas de forma permanente en los tejidos, son las responsables de las reacciones inmediatas que se producen en el proceso inflamatorio. Entre ellas se encuentra: *macrófagos *células endoteliales de los vasos sanguíneos, *mastocitos *Macrofagos: son fagocitos mononucleares que se forman en médula ósea que, luego emigran hacia tejidos , donde maduran a macrófagos tissulares. Los factores del complemento C3b y C5a favorecen la emigración de los macrófagos por el tejido. Los macrófagos liberan interleucinas (IL-1) , leucotrienos, factor de necrosis tumoral (FTN) (conocido anteriormente como caquectina) (15). *Mastocitos: se activan por diversos tipos de estímulos, como un traumatismo, una agresión química, anticuerpos específicos (de tipo IgE), por componentes del sistema del complemento. Los mastocitos liberan grandes cantidades de histamina y, menos intensamente, heparina. También producen algunas prostaglandinas (PGE2, PGD2), leucotrienos y PAF (45). *Células endoteliales de los vasos sanguíneos: En la pared de las arteriolas segregan un Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF), capaz de relajar la musculatura lisa de la pared de los vasos, produciendo vasodilatación. Estas células endoteliales son activadas por diversos mediadores químicos, especialmente por histamina y acetilcolina. Estas células producen, además, grandes cantidades de prostaciclina (PGI2) (45). Las células con carácter móvil son capaces de emigrar desde un punto a otro del organismo, generalmente a través de la sangre. Se trata de leucocitos, poliformonucleares y monocitos. 5CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr *Polimorfonucleares: Son las primeras células "emigrantes" que acceden al área inflamada. Los leucocitos poliformonucleares se adhieren a las células endoteliales y atraviesan la pared del vaso sanguíneo y emigran hacia el agente irritante. La migración o quimiotaxis es estimulada por sustancias del exudado inflamatorio (quimiotoxinas como las toxinas bacterianas, componentes del complemento como el C5a o leucotrienos como LT- B). Los fagocitos engloban a los microorganismos y participan en la digestión intracelular. Pronto el pH del área inflamada se acidifica y las proteasas celules inducen lisis de los leucocitos. (16,45) De los tres tipos de polimorfonucleares existentes, neutrófilos, basófilos y eosinófilos, son los primeros los que mayor trascendencia tienen en el proceso inflamatorio. Los neutrófilos contienen lisosomas, con un contenido muy rico en enzimas hidrolíticas. Además, estas células son capaces de generar una gran cantidad de radicales superóxido (O2) los cuales destruyen a los agentes agresores, así como, a las células normales del tejido inflamado. (45) _Monocitos: Son células móviles de acción tardía, ya que actúan hasta varias horas después de que lo hagan los polimorfonucleares. Una vez en el tejido afectado, se transforman en macrófagos, los cuales, como su nombre indica, son capaces de fagocitar cualquier resto celular o bacteriano presente en el entorno. Son capaces de secretar enzimas y mediadores como prostaglandinas. (17) Dentro de los mediadores químicos plasmáticos que participan en los fenómenos inflamatorios se encuentran: Sistema Mediador Cininas Bradicinina Coagulación Factor Hageman activado (XII a) Complemento C3a, C3b, C5a. MANIFESTACIONES DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA. Existen cinco principales efectos o signos cardinales de la inflamación aguda (los cuatro primeros fueron descritos por Celsus hace más de 2000 años): Rubor: enrojecimiento cutáneo progresivo , debido a una dilatación de los vasos (venas) de la zona afectada (16) 6CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Fiebre o calor: La fiebre es la manifestación general más común de la respuesta inflamatoria. La fiebre ocurre por una alteración del centro regulador de la temperatura a nivel del hipotálamo, la variación de la temperatura interna se transmite por el sistema nervioso mediante las oscilaciones de la temperatura sanguínea. En la inflamación se liberan interleucinas (IL-1 y factor de necrosis tumoral TNF- pirógenos endógenos) que actúan sobre las neuronas del órgano vascular lo que produce la activación de la prostaglandina sintetasa (ciclooxigenasa) para la síntesis de prostaglandina E2. Este mediador se difunde hacia la región hipotalámica anterior ( subcentro del calor) provoca aumento de la temperatura y la liberación de citocinas que generan una repuesta autonómico, endocrina. (16,39) Tumefacción o Tumor: aumento del tamaño debido a un cúmulo anormal de fluidos en los espacios extravasculares (16) Dolor: Debido a la compresión del líquido sobre las terminaciones nerviosas y a la irritación nerviosa directa facilitada por lo mediadores de la inflamación como las prostaglandinas. (42) Pérdida de la funcionalidad. (39) TIPOS DE INFLAMACIÓN: Existen dos etapas o tipos de inflamación: la aguda y la crónica. La inflamación aguda La inflamación aguda produce acumulación de neutrófilos. En esta etapa, puede ocurrir una reacción sistémica generalizada denominada "respuesta de fase aguda". (43) La inflamación crónica La inflamación crónica sucede cuando el estímulo inflamatorio es persistente lo que puede ocasionar destrucción del tejido o pérdida del la función del órgano afectado. El infiltrado de células inmunes típico de la inflamación crónica está compuesto por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. La liberación crónica de mediadores de la inflamación producirá lesión tisular, cicatrización y la posible pérdida de la función tisular. (43) La gravedad, la duración y las características particulares de la respuesta inflamatoria dependen de la causa, el área afectada y del estado del organismo. (16) CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN Dentro de los factores desencadenantes de la reacción inflamatoria están: *Los agentes infecciosos *Tejidos necróticos *Agentes químicos *Agentes físicos *Hipersensibilidad. (39) 7CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Dentro de los mediadores de la inflamación se encuentran: • Bradicininas • Histamina • Oxido nítrico • Citoquinas • Eicosanoides: • Prostaglandinas, prostaciclinas • Leucotrienos • Tromboxanos. (40) Bradicinina: Nonapéptido autacoide que actúa localmente y produce vasodilatación permeabilidad vascular, dolor. Ejercen su acción inflamatoria por medio de los receptores B1 Esto receptores a nivel de macrófagos favorecen la producción de otros mediadores de la inflamación como interleucinas (IL-1) y factor de necrosis tumoral. (5) Histamina: La histamina se encuentra en estado preformado en las plaquetas y en los gránulos de las células cebadas tisulares y en los basófilos. Su liberación causa: *Vasodilatación *Incremento de la permeabilidad capilar *Contracción del músculo liso. (15) Oxido nítrico: Se produce en células endoteliales en leucocitos y en las plaquetas. Activa la guanilatociclasa para la producciín de GNP c. (11) Citocinas. Las citocinas son péptidos señalizadores, mediadores químicos, se producen como respuesta a una agresión a un tejido, y causan la respuesta inflamatoria. En la tabla 1 se enumeran los principales componentes de las familias de citocinas. (43) 8CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Tabla #1. Principales grupos de citocinas Nombre del grupo Principales componentes Células productoras Principales funciones Interleucinas IL-1 IL-6, IL-8 IL-1 monocitos, macrófagos,celulas endoteliales IL-1 estimula proliferación, actúan pirógeno endógeno. Interferones IFN ( alfa ,beta gamma) IFN-gamma Potente activador de macrófagos, neutrófilos lifocitosB, induce IL-1 Factores de necrosis tumoral TNF alfa, beta TNF alfa:macrófagos célula endteliales Modula crecimiento tumoral Los eicosanoides El término eicosanoide es aplicado a un grupo de sustancias de caracter lipídico, caracterizadas por tener una cadena de 20 átomos de carbono (eicosa) y disponer varios dobles enlaces o insaturaciones. El origen común es el ácido araquidónico (un ácido graso poliinsaturado) liberado de la membrana celular, mediante la acción de la fosfolipasa A2. Este ácido consta de 20 átomos de carbono y cuatro insaturaciones, motivo por el se utiliza la notación bioquímica de C20:4. El ácido araquidónico es susceptible de ser transformado a través de diferentes vías metabólicas para la formación de tromboxanos, prostaglandina, prostaciclinas y leucotrienos, el factor liberador de plaquetas. (45) La mayoría de los eicosanoides se sintetizan a partir del ácido aráquidónico por lo que se forman proataglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4. Sin embargo existen otros dos ácidos grasos que son sustrato de la prostaglandina sintetasa: * el ácido dihomo- gama-linoleico( 3,11,14,eicosatrienoico) del cual se sintetizan las prostaglandinas de la serie 1 y leucotrienos de la serie 3. * y el ácido 5,8,11,14,17 eicosapentaenoico del cual se sintetizan prostaglandinas de la serie 3 y leucotrienos de la serie 5. (6,39) Factor Actividor de Plaquetas (PAF) Se forma por hidrólisis del ácido araquidónico mediada por la fosfolipasa A2 se obtiene una sustancia denominada como Liso-PAF (liso-gliceril-fosforil-colina), precursor del factor PAF. Esta última participa en los procesos inflamatorios como quimiotoxina. (45) A partir del ácido araquidónico (C20:4) puede formarse ácido eicosatrienoico (C20:3), por reducción de uno de los dobles enlaces. En esta reacción participa como cofactor el citocromo P450. (Ver figura #1) 9CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Fig. #1 – Vías metabólicas de los eicosanoides Leucotrienos Los leucotrienos se asilaron por primera vez en los leucocitos, presentan dobles enlaces y constituyen estructuras de veinte átomos de carbono por lo que forman parte de los eicosanoides. Los leucotrienos se sintetizan por medio de la 5-Lipooxigenasa. (15,45,49) La enzima 12-Lipooxigenasa da origen a los ácidos hidroxieicosatrienoicos representante más como el 12-HETE, una potente quimiotoxina. Ambas enzimas tienen como sustrato el ácido araquidónico. (15,45) Prostaglandinas Las prostaglandinas son ácido grasos compuestos por 20 carbonos que contiene un anillo de 5 carbonos. Estos compuestos se descubrieron en la década de los 60. Para hacer referencia a las prostaglandinas se utiliza las letras PG más otra letra para su secuencia, el número o subíndice señala el número de dobles enlaces carbono-carbono que se encuentran fuera del anillo. Las prostaglandinas se sintetizan de los ácidos poliinsaturados de veinte carbonos de las membranas. 10CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr La biosintesis de las prostaglandinas inicia con la liberación del ácido araquidónico de la membrana celular por medio de la fosfolipasa A. También se puede obtener ácido araquidónico libre por acción de la fosfolipasa C. (17,46) El ácido araquidónico sirve como sustrato de la prostaglandina sintetasa, específicamente de la función cicloxigenasa, la cual es capaz de formar un anillo de pentano e introducir cuatro átomos de oxígeno. El primer producto que se forma es la endoperóxido prostaglandina PGG2. Este producto se convierte en PGH2 por medio de una reacción de peroxidación catalizada por la cicloxigenasa. (39, 45) La prostaglandina PGH2 sirve de sustrato para la síntesis del resto de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. (17,45, 49) Tanto a las prostaglandinas como a los tromboxanos y la prostaciclina se les denomina prostanoides ya que utilizan la prostaglandina PGH2 como sustrato. (ver figura 2) Fig #2 – Síntesis de los prostanoides 11CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Las prostaglandinas que participan en los fenómenos inflamatorios son las PGE. El efecto de las prostaglandinas sobre la inflamación consiste en la bronco constricción y vasodilatación, también son responsables del incremento de la permeabilidad de los capilares. (15) Prostaglandina E2 (PGE2). Se forma por acción de la enzima endoperóxido isomerasa. Actúa, al menos, sobre tres receptores diferentes. A saber: *EP1: que induce contracción de la musculatura gastrointestinal y bronquial. *EP2: que produce broncodilatación, vasodilatación, estimulación de la secreción intestinal y relajación de la musculatura gastrointestinal. *EP3: responsable de la contracción muscular gastrointestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, incremento de la producción de moco gástrico, inhibición de la lipolisis, inhibición de la liberación de histamina y serotonina y estimulación de la contractilidad uterina. (45) Otros acciones de la PGE2 son : la fiebre, la inhibición de la proliferación de linfocitos T, la inhibición de la activación de macrófagos, la estimulación de la liberación de hormonas hipofisarias y la estimulación de la liberación de eritropoyetina por parte del riñón. (45) *Otras prostaglandinas: Prostaglandina F2alfa (PGF2 α ). Sintetizada por acción de la endoperóxido reductasa. Induce el proceso de luteolisis, además de provocar una contracción del miometrio y broncoconstricción. (45) Prostaglandina D2 (PGD2). Provoca vasodilatación, relajación de la musculatura gastrointestinal, relajación uterina e inhibición de la agregación plaquetaria. (45) Prostaciclina (PGI2). Formada por acción de la enzima prostaciclina sintasa, situado a nivel microsomal, especialmente de las células epiteliales de la íntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y el inhibidor más potente de la agregación plaquetaria que existe en el organismo. Además es capaz de producir fibrinolisis. (45) Prostaglandina E1 (PGE 1). Pertenece a la serie uno de las prostaglandinas. Es un potente vasodilatador que actúa directamente sobre la musculatura lisa vascular, diminuye los estímulos vasoconstrictivos. La PGE –1 inhibe la producción de enzimas liposomales a nivel de neutrófilos gracias a que causa una supresión del flujo de calcio, además ocasiona un incremento en los niveles de AMP cíclico en células inflamatorias que liberan citoquinas (leucocitos), lo que produce disminución de la quimiotaxis, de la marginación. Por ello la acción de la PG E1 en células inflamatorias es de carácter inhibitorio o antiinflamatorio (49,50,51) 12CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Miltol y Wedlant en su estudio reportan un efecto pirogénico tras la inyección intraventricular de PGE-1. (30) Tromboxano A2 (TXA2). Se forma a partir de PGH2 por acción de la tromboxano sintasa, a nivel de las células musculares de los vasos sanguíneos, en las células cardíacas y especialmente, en las plaquetas. El TXA2 es muy inestable (es aproximadamente de 30 segundos), se hidroliza aTXB2, un producto sin ninguna actividad biológica. (45) Los tromboxanos producen: *vasoconstricción *broncoconstricción *agregación plaquetaria. (39,11) LA CICLOOXIGENASA La enzima que desarrolla la síntesis de prostanoides es la ciclooxigenasa o ácido graso dioxigenasa. La enzima contiene tres unidades independientes: un dominio semejante al factor de crecimiento endotelial, el sitio enzimático activo y el dominio de unión a membrana. El sitio activo contiene un átomo de hierro (Fe) que forma parte de un grupo hemo, el cual constituye un cofactor indispensable para el funcionamiento de la enzima. (45,46) Esta enzima desarrolla dos acciones diferentes. En primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, para la formación de la prostaglandina PGG2 luego ejerce una acción hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la acción anterior, para formar la PGH2. El efecto ciclooxigenasa precisa de la formación previa de un radical libre en la proteína. Esto requiere la oxidación de hierro del grupo hemo de Fe2+ a Fe3+ mediante un peróxido. (45) La cicloxigenasa presenta dos isoformas: COX –1 y COX –2. El gen de la cicloxigenasa-1 se ubica en el cromosona 9 mientras que, el gen para la cicloxigenasa está en el cromosoma1. (46) La COX 1 se encuentra de forma permanente en la mayoría de los tejidos del organismo, por lo que se denomina constitutiva. La COX –2 también es constitutiva en algunos tejidos, sin embargo, puede ser inducida por citoquinas proinflamatoria en el lugar de inflamación. (45) La expresión de la COX-2 es inducida por diferentes estímulos intra y extra celulares, entre ellos: Lipopolisacáridos Interleucina (IL-1) Factor de necrosis tumoral (TNF) Factor activador de plaquetas (PAF) Factor de crecimiento epidermial (EGF-α) Interferón gama (IF-γ) Endotelina. (46) 13CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Ubicación de las isoformas de cicloxigenasa en el organismo y su relación con los efectos fisiológicos de las prostaglandinas. Tracto gástrico y tracto intestinal. Las prostaglandinas presenta acciones citoprotectoras al prevenir la aparición de ulceras por medio de una disminución de la producción de ácido gástrico, mantenimiento de flujo sanguíneo en la mucosa y un incremento del mucus, así como, por un efecto vasodilatador directo de la mucosa gástrica. Las prostaglandinas además, favorecen la secreción de bicarbonato de sodio del duodeno. En estas acciones participa las PG E2 y la PGI2. (21, 46) La COX –1 es constitutiva en el estómago (21) En el carcinoma y adenoma colorectales se observa un incremento en la expresión de la secuencia de RDA mensajero para la COX 2, por tanto ocurre un aumento de las prostaglandinas PGE2. En términos generales las ciclooxigenas catalizan la formación de prostaglandinas que a su vez promueven el crecimiento tumoral. (21,46) Función renal Las prostaglandinas están involucradas en tres procesos normales de la función renal: *En control de la liberación de renina *La regulación del tono vascular *Control de la función tubular. (46) Por tanto, participan en la homeostasis de sodio y del agua. A nivel renal la producción de prostaglandinas está mediada predominantemente por COX -1. (47) Las prostaglandinas que tienen mayor participación son la PGI2 y la PGE2. : La PGI2 se encuentra en la corteza renal y en las arteriolas renales glomerulares. Mientras que la PGE2 se produce en el glomérulo yuxtamedular y en la porción medular de túbulo colector, también en las células interstisiales medulares. (47) Las funciones específicas a nivel renal de la PGE2 y PGI2 son: Provocan vasodilatación tanto a nivel de las arteriolas intrarenales y aferentes como en glomérulo, lo que aumenta la perfusión en la región medular y cortical, ocurre un aumento la excresión de sodio postglomerular. (47) A nivel de asa de Henle disminuyen el transporte celular de sodio e incrementan la excreción de sodio. (47) En aparato yuxtamedular estas dos prostaglandinas estimulan la secreción de renina (47,48). 14CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr La prostaciclina evita la vasocontricción a nivel de las arteriolas renales lo que preserva el área superficial capilar del glomérulo. (47) La prostaglandina PGF 2alfa (la cual se produce en túbulos), ésta favorece la excreción de NaCl y agua. (47) La ciclooxigenasa-1 predomina en los túbulo colector medular. (47) La ciclooxigenasa -2 se produce a en mácula densa, en podocitos, en célula intersticial medular y en arteriolas y venas renales. (47) Sistema nervioso central El cerebro contiene grandes cantidades de prostaglandinas PGD2 y PGE2 la PG D2 localizada en el área preóptica induce el sueño, mientras que la inyección de PGE2 diminuye el sueño (46) En el cerebro del recién nacido la COX 2 está presente de forma constitutiva lo que produce altas concentraciones de prostaglandinas ello favorece la regulación del flujo sanguíneo. (46). La COX 1 se distribuye de manera abundante en el cerebro. Las prostaglandinas en el cerebro están involucradas en el control autonómico nervioso y el proceso sensorial. Altos niveles basales de COX-2 se han encontrado en cerebro, especialmente en células piramidales del hipocampo, también en la corteza piriforme y las capas I y II del neurocortex y en el complejo amigdala. Hay concentraciones bajas de COX-2 a nivel de hipotálamo, tálamo putamen caudado. (46) Ciertos trastornos neuronales como las convulsiones o la actividad sináptica dependiente de N- metil- D aspartato pueden incrementar la expresión de en el hipotálamo. (46) Como se indicó anteriormente la prostaglandina PGE-2 liberada por COX-2 inducida a nivel de endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales en el área preoptica causa fiebre (46) La expresión de COX-2 se incrementa en la medula espinal de animales (46) Se reporta que al COX 2 es constitutiva en cerebro. (47) Función reproductiva Las prostaglandinas se sintetizan a nivel de miometro, membranas fetales y cordón umbilical. (46) La capacidad de estos tejidos de sintetizar prostaglandinas se incrementa durante el embarazo por la inducción de la COX-2 en el período de parto las concentraciones de prostaglandinas se incrementan en sangre y líquido amniótico. Al principio del embarazo La COX 1 y 2 son expresadas y participan en la implantación del óvulo, la angiogénesis y en la formación de la placenta. (46) 15CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr LA COX-1 constitutiva a nivel de saco amniótico para el mantenimiento normal del embarazo. (46) Las prostaglandinas sintetizadas a partir de la COX-2 participan en el inicio de las contracciones en la etapa de labor. Los glucocorticoides y las interleucinas estimulan la COX -2 en las células amnióticas. (46) La producción de las prostaglandinas en el ciclo ovulatorio específicamente en la fase luteínica es estimulada por el incremento de la COX-2, este hecho se vincula con el dolor que ocurre durante el ciclo ovulatorio. (46) Monocitos y mastocitos Las dos enzimas COX-1 y COX-2 están presentes en los monocitos y los mastocitos. La inducción de COX-2 por la fosfolipasa se ha demostrado en macrófago alveolar humano. Las citoquinas como el interferon gama y el factor de necrosis tumoral tienen un efecto sinérgico con inducción de COX-2, mientras que la interleucina IL-10 produce disminución de la expresión de COX-2. (46) Tejido sinovial Las dos isoformas están presentes en tejido sinovial tanto en pacientes con artritis reumatiodeas o con osteoartritis. Se ha reportado regulación de la COX-2 en condroncitos y osteoblastos por efecto de interleucina -1 (IL-1) (46) Pulmones La COX-2 es estimulada por las diferentes componentes pulmonares (como epitelio aéreo, músculo liso de las vías aéreas, macrófagos, leucocitos activos) ya sea por daño directo en las vías aéreas o como parte de la respuesta sistémica a las citoquinas. (46) La PGE2 endógena puede tener un efecto broncoprotector al modular el tono aéreo y vascular, la actividad de las células inflamatorias, la liberación de citoquinas, la secesión de mucosa, el funcionamiento sensorial y la función colinérgica (46) 16CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CAPITULO II FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR INTRODUCCIÓN El dolor es una sensación frecuente y desagradable que cuando se presenta puede tener diversas connotaciones e intensidades, así como diferentes orígenes. Casi todas las enfermedades producen dolor; muchas veces el dolor es localizado y patognomónico, permitiendo así, que el médico pueda establecer el diagnóstico de la enfermedad, basado en gran parte, de sus conocimientos sobre las cualidades del dolor (4). Los múltiples estudios clínicos que han tratado de revelar los mecanismos del dolor coinciden en que el daño tisular producido por lesiones o enfermedades internas, establece una serie de estímulos nociceptivos que generan impulsos. Estos impulsos viajan al Sistema Nervioso Central y producen respuestas reflejas segmentales, suprasegmentales y corticales, a partir de las cuales se experimenta la sensación de dolor así como las demás respuestas motoras y mecanismos psicodinámicos. El fin primordial es percatar al organismo del estímulo doloroso (la sensación negativa de dolor promueve el aprendizaje que permite evitar futuras lesiones) y proteger el área dañada, ya que como consecuencia, se genera estrechez de los músculos afectados, formando un molde natural alrededor de la lesión. Cuando el tejido sana, la inflamación cede y el Sistema Nervioso Central envía signos que permiten disminuir el dolor y el espasmo muscular (6, 7). DEFINICIÓN DE DOLOR: El dolor es un fenómeno o sensación subjetiva compleja, consistente en una sensación desagradable que indica una lesión potencial o real del cuerpo, y la respuesta afectiva al mismo (1,2). El dolor es un mecanismo que sirve para proteger al organismo; aparece siempre que ha sido lesionado cualquier tejido, y hace que el individuo reaccione eliminando o alejándose del estímulo doloroso (4). El dolor es la denominación de una serie de sensaciones, que según su carácter pueden presentar enormes diferencias y según su intensidad llegar a ser desde desagradables hasta llevaderas (3). 17CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CLASES Y CUALIDADES DEL DOLOR: El dolor puede ser dividido en dos grandes clases principales: _Dolor rápido o vivo. _Dolor lento (4). Dolor rápido o vivo: El dolor rápido es denominado mediante múltiples términos: dolor intenso, dolor punzante, dolor agudo y dolor de descarga eléctrica. Es una señal biológica esencial de la posibilidad de una lesión o de la extensión de la misma, pues se percibe alrededor de 0,1 segundos inmediatamente después de aplicar un estímulo doloroso. Generalmente, esta clase de dolor se percibe al punzar la piel con una aguja, cortarla con un cuchillo, al recibir una descarga eléctrica o al producirse bruscamente una quemadura. Asimismo, es el dolor que dura o se prevé que durará poco tiempo, típicamente menos de un mes. A menudo se asocia con ansiedad y con hiperreactividad del sistema nervioso autónomo (Ej: taquicardia, aumento de frecuencia respiratoria y presión arterial, diaforesis y midriasis) (1,4). Dolor lento: El dolor lento también se conoce de diversas formas: dolor urente o de quemazón lenta, dolor sordo o profundo, dolor pulsátil, dolor nauseoso y dolor crónico. Tarda en aparecer 1 segundo o más, y luego aumenta lentamente de intensidad durante muchos segundos e incluso minutos, ya que suele acompañarse de destrucción de los tejidos. Puede notarse en la piel y en casi cualquier órgano o tejido profundo, persistiendo más de un mes tras la resolución de la lesión tisular aguda, que recurre durante más de tres meses; así como también, el dolor asociado a una lesión tisular que se espera que continúe o progrese (4,1). Los signos vegetativos (Ej: lasitud, trastornos del sueño, disminución del apetito y del gusto de los alimentos, pérdida de peso, disminución de la líbido, estreñimiento), suelen desarrollarse gradualmente y pueden seguirse de depresión (1). FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR En general, existen tres clases de estímulos que excitan a los receptores del dolor: mecánicos, térmicos y químicos. Comúnmente, el dolor rápido aparece al aplicar estímulos mecánicos y térmicos, mientras que el dolor lento puede obedecer a los tres tipos de estímulos. Los estímulos del dolor son captados por receptores fisiológicos morfológicamente muy poco diferenciados (sensores, nocireceptores), es decir, las terminaciones nerviosas libres (3,4). Los receptores del dolor que se encuentran en la piel y otros tejidos, son terminaciones nerviosas libres. Estas terminaciones están distribuidas en las capas superficiales de la piel, así como en algunos tejidos internos como son el periostio, las paredes arteriales, las superficies articulares, y también en la hoz del cerebro y el tentorio, dentro de la bóveda craneal. La mayoría de los demás tejidos profundos no tienen muchas 18CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr terminaciones sensoriales del dolor, sino que están poco inervados, no obstante, cualquier lesión tisular amplia puede seguir aumentando y acabar causando un dolor de tipo lento, crónico, sordo y profundo en esas áreas (4). El cuerpo celular de la primera neurona aferente se encuentra en el ganglio espinal. En la transmisión del dolor participan fibras ameduladas (fibras C, velocidad de trasnmisión 0,2-2,0 m/seg) y mielinizadas (fibras Aδ, 5-30 m/seg) (3). Las terminaciones nerviosas libres de las fibras Aδ reaccionan frente a una fuerte presión o al calor, mientras que las fibras C lo hacen sensiblemente frente a estímulos químicos que hacen su aparición como consecuencia de una lesión hística. Este tipo de estímulos químicos provocan un aumento de las concentraciones de H+ y de K+, y pueden liberar las sustancias químicas mencionadas anteriormente (histamina, bradicinina, serotonina o acetilcolina) las cuales son muy importantes para estimular sobre todo el dolor lento que aparece después de una lesión tisular (3,4). El K+ tiene una importancia especial, ya que, en caso de una lesión hística, salen grandes cantidades del interior de la célula. La intensidad del dolor y la concentración local extracelular de K+ están correlacionadas entre sí (3). Las prostaglandinas y la sustancia P aumentan la sensibilidad de las terminaciones nerviosas del dolor, pero no las excitan directamente (4). Así, la reacción frente a estímulos químicos, mecánicos y térmicos se intensifica notablemente en presencia de las prostanglandinas (después de ser emitido un estímulo, las prostaglandinas aumentan la frecuencia de los potenciales de acción provocados en los nervios sensibles). Cuando después de un estímulo mecánico o térmico permanece el dolor, es una demostración de que estos estímulos han provocado una lesión hística con alteraciones bioquímicas (3). Como se mencionó anteriormente, los estímulos químicos constituyen también una causa del dolor, como consecuencia de inflamación o isquemia (angina de pecho, infarto del miocardio), o de intensos dolores que aparecen en los órganos abdominales, en caso de una excitación espástica de la musculatura lisa, y que se mantienen por una hipoxia provocada por el espasmo (dolores viscerales) (3). Algunas sustancias que excitan el dolor de tipo químico son (4): Bradicinina Serotonina Histamina Iones de potasio Acidos Acetilcolina Enzimas proteolíticas Vía Epicríptica: Las fibras nerviosas meduladas (ricas en médula) llegan a la médula espinal a través de la raíz posterior, ascienden por el cordón posterior y terminan sin interrupción directamente en las células de los núcleos de los cordones posteriores en el tronco encefálico. Desde allí, se inicia el recorrido de la segunda neurona hacia el tálamo y, finalmente, de la tercera 19CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr neurona hacia la circunvolución poscentral. A través de esta vía puede conducirse una señal dolorosa rápidamente hacia la corteza cerebral y llegar a la percepción; ésta es la vía de la sensibilidad epicrítica: dolor intenso y rápido (3). Fig. #3 - Aparición y Conducción del dolor, Influencia de la percepción. Tomada de: Lüllman H, Mohr K, Ziegler A. 1992. 20CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Vía Protopática: Las fibras delgadas pobres en médula o ameduladas de lenta conducción aparecen igualmente a través de la raíz posterior en la médula espinal terminando así en su segunda neurona, que cruza hacia el lado opuesto y asciende por el cordón anterior hasta el tálamo: vía de la sensibilidad protopática de lenta conducción (dolor sordo y constante) (3). La conducción del impulso está modulado por las fibras descendentes, las cuales tienen su origen en la formación reticular y terminan en la médula espinal, en el lugar de la comunicación de la primera a la segunda neurona. Mediante la liberación de oligopéptidos (encefalinas) puede inhibirse esta conmutación (3). Cabe mencionar también que a diferencia de la mayoría de los demás receptores sensoriales del organismo, los receptores del dolor se adaptan muy poco e incluso absolutamente nada, de manera que en algunas ocasiones la excitación de las fibras del dolor se vuelve cada vez mayor, especialmente en el caso del dolor nauseoso sordo-lento, mientras sigue actuando. Este aumento en la sensibilidad de los receptores del dolor se llama hiperalgesia. Esto permite que el paciente se mantenga informado de la presencia del estímulo lesivo (4). Doble transmisión de las señales del dolor Aunque los receptores del dolor sean terminaciones nerviosas libres, estas terminaciones utilizan dos vías separadas para transmitir las señales dolorosas al sistema nervioso central. Estas dos vías corresponden al menos en parte a las dos clases de dolor ya conocidas y mencionadas anteriormente: una vía para el dolor rápido-agudo y otra para el dolor lento-crónico. Fig. #4 - Transmisión de los dos tipos de impulsos del dolor agudo-rápido y lento-crónico al llegar y al atravesar la médula espinal en su camino hacia el tronco encefálico. CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Tomado de: Guyton A, Hall J. 1997. 21 Fig. #5 - Transmisión de las señales del dolor hasta el rombencéfalo, el tálamo y la corteza siguiendo ambas vías del dolor. Tomado de: Guyton A, Hall J. 1997. DESENCADENAMIENTO DEL DOLOR POR INFLAMACIÓN El dolor que acompaña a la inflamación y lesión tisular quizás es consecuencia de la estimulación local de las fibras del dolor y mayor sensibilidad a él (hiperalgesia), en parte como consecuencia de una mayor excitabilidad de las neuronas centrales de la médula espinal. En el desencadenamiento del dolor por inflamación, tiene particular importancia la bradicinina liberada a partir de fibrinógeno plasmático y de citocinas como TNFα, IL-1 e IL-8. Estos agentes liberan prostaglandinas y tal vez otros mediadores que estimulan la hiperalgesia. Los neuropéptidos, como la sustancia P y el péptido producido por el gen de calcitonina, también intervienen en el desencadenamiento del dolor (5). Dosis grandes de las prostaglandinas E2 o F2α, pueden causar dolor local intenso; asimismo, pueden causar cefalalgia y dolor vascular al ser introducidas en goteo intravenoso. La habilidad de las prostaglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estímulos mecánicos y químicos es consecuencia de una disminución del umbral de los 22CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr nocireceptores polimodales de las fibras nerviosas C. En términos generales, los antiinflamatorios no esteroideos no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por acción directa de las protaglandinas, lo cual es congruente con la idea de que los efectos analgésicos de tales fármacos provienen de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, algunos datos han sugerido que la analgesia generada por éstos fármacos puede darse por mecanismos diferentes, efectos antinociceptivos en neuronas periféricas o centrales (5). CONSECUENCIAS DEL DOLOR Las consecuencias del dolor son múltiples y difieren según la naturaleza del dolor. Los dolores se relacionan en su mayoría con incapacidad física y psicosocial, principalmente los relacionados con enfermedades crónicas (Ej: Artritis) o terminales (Ej: Cáncer). Algunos aspectos notables en el paciente con dolor son (8): Facies de dolor. Conducta de protección. Insomnio o cambios en el patrón de sueño. Cambios en la personalidad Irritabilidad. Anorexia. Pérdida de peso. Temor a nuevas lesiones o trastornos. Aislamiento social Agitación y depresión. Egocentrismo Atrofia de grupos musculares Fatiga Respuestas del sistema nervioso simpático: fiebre, frío, cambios en la posición corporal. Asimismo, la incapacidad laboral, los trastornos psicológicos y las intervenciones que éstos requieren, le atribuyen al dolor consecuencias económicas que representan billones de dólares anualmente para el mundo. INFLUENCIA EN LA PERCEPCIÓN DEL DOLOR La percepción del dolor puede influirse de la siguiente manera (3): Eliminación de las causas del dolor Disminución de la sensibilidad de los nocireceptores (analgésicos antipiréticos, anestésicos locales). Interrupción de la conducción del dolor en los nervios sensibles (anestésicos locales). 23CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. 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Por ejemplo, las intervenciones quirúrgicas se constituyen como la más frecuente causa para la indicación de analgésicos potentes. Este tipo de dolor postoperatorio se ve influido por tres factores fundamentales: la tolerancia del paciente al dolor según su condición fisiológica y psicológica, el sitio y la naturaleza de la operación, y la intensidad del trauma quirúrgico. Esto implica considerar múltiples factores al elegir el analgésico más indicado, considerando también que su manejo debe ser cuidadoso para poder obtener la máxima eficacia con el menor número de efectos secundarios (7). 24CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CAPITULO III CLASIFICACION DE LOS AINES TRADICIONALES En la actualidad los antiinflamatorios no esteroides son la piedra angular en el tratamiento de numerosas condiciones convirtiéndose en el grupo terapéutico más utilizado alrededor del mundo. Solamente en Estados Unidos se generan cerca de 70 millones de prescripciones anualmente, hecho atribuible a su importante papel como agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios (9,19, 21). Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos de esta categoría incluyen muchos compuestos que en general no tienen relación química entre ellos (aunque la mayoría son ácidos orgánicos) pero comparten algunas actividades terapéuticas y efectos secundarios (5). Administrados en dosis únicas o como terapia a corto plazo proveen adecuada analgesia en la reducción del dolor leve a moderado. El efecto antiinflamatorio se refleja de varios días hasta dos semanas, sin embargo, la combinación de ambos efectos hacen a estos fármacos particularmente útiles en el alivio sintomático del dolor y/o inflamación de desórdenes musculoesqueléticos y de las articulaciones (9). MECANISMO DE ACCION Los antiinflamatorios no esteroides inhiben la actividad de la enzima ciclo-oxigenasa (COX), resultando en la disminución de la formación de prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico. La disminución en la síntesis de prostaglandinas y su importancia en la producción del dolor, inflamación y fiebre y su actividad en diferentes tejidos es la responsable de la mayoría de los efectos terapéuticos (y adversos) de los AINES (10). Ver Figura #6. CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 25 Inhibición de los AINES Mediado por la COX Acido araquidónico a- Soporte renal y función plaquetaria b- Protección de la mucosa gastroduodenal. c- Producción de inflamación y dolor en las articulaciones Prostaglandinas Fig. #6. Mecanismo de acción de los AINES. Fuente: Huang, S. Rheumatology. Basics of therapy. CMAJ. 2000 Mientras que la COX-1 tiene características de enzima constitutiva y su actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiológicas, la COX-2 tiene características de enzima inducible en determinadas células bajo circunstancias patológicas por el concurso de diversas citoquinas y mediadores de la inflamación COX-2 las cuales se encuentran mayormente en tejido dañado o inflamado (11). Los AINES tradicionales inhiben de manera no selectiva la actividad enzimática de las isoformas COX-1 y COX-2, o en todo caso en mayor medida de la COX-1 lo cual trae como consecuencia la aparición de efectos secundarios a nivel gastrointestinal, renal y de coagulación (11). El detalle de las acciones es el siguiente: Efecto analgésico: Bloquea la generación del impulso del dolor, vía periférica, ocasionada por la reducción de prostaglandinas y posiblemente la inhibición de la síntesis o acciones de otras sustancias que sensibilizan los receptores del dolor a través de estimulación química o mecánica (10). Efecto antiinflamatorio: Se cree que pueden actuar periféricamente en el tejido inflamado, probablemente reduciendo la actividad de las prostaglandinas en estos sitios y la síntesis y/o acciones de otros mediadores locales de la respuesta inflamatoria como sería la migración leucocitaria, inhibición de la liberación o acción de las enzimas lisosomales y acciones en otros procesos celulares e inmunológicos en tejido conectivo y mesenquimatoso (10). Efecto antipirético: Es probable que actue en el centro regulador de la temperatura a nivel hipotalámico para producir vasodilatación periférica, resultando en incremento del flujo sanguíneo a través de la piel, enrojecimiento y pérdida de calor. La acción central probablemente envuelve la reducción de la actividad de las prostaglandinas en el hipotálamo (10). Efecto antirreumático y antigotoso: Actua por mecanismos analgésicos y antiinflamatorios, en las articulaciones las prostaglandinas inducen y prolongan la inflamación debido a vasodilatación permitiendo el influjo tanto de células como de mediadores del proceso inflamatorio (10). Efecto antidismenorreico: Inhibe la síntesis y la actividad de las prostaglandinas responsables del dolor y otros síntomas de dismenorrea primaria. Disminuye la contractibilidad y presión uterina, incrementa la perfusión uterina y alivia tanto el dolor isquémico como el espasmódico. También puede aliviar síntomas extrauterinos como dolor de cabeza, náuseas y vómitos (10). 26CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr Profilaxis y supresión del dolor de cabeza vascular: La acción analgésica esta mayormente involucrada, a su vez, la reducción en la actividad de las prostaglandinas incide directamente en la prevención o el alivio de cierto tipo de dolores de cabeza causados por vasodilatación o constricción a nivel cerebral inducida por estas sustancias (10). Otras acciones: La mayoría de los AINES inhiben la agregación plaquetaria, sin embargo, su efecto antiplaquetario es reversible excepto para la aspirina. En sujetos sanos, la ingestión de aspirina prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, por tanto, menor formación de TXA2 (efecto antiagregante plaquetario) (5). La recuperación de la función plaquetaria se da luego de un día después de descontinuar el diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina o sulindaco, 2 días luego de descontinuar el tolmentín, 4 días con el naproxeno y 2 semanas con aquellos agentes de liberación lenta como lo son oxaprozin y piroxicam (10). 27CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CUADRO I- Comparación de algunos fármacos según grupo químico Grupo químico Droga Vida media plasmática (h) Tiempo para alcanzar conc. Pico (h) Dosis diaria recom. máx. (mg) Acido propíonico Fenoprofeno 2-3 1-2 3200 Flurbiprofeno 5.7 1.5-2 300 Ibuprofeno 1.8-2.5 1-2 3200 Ketoprofeno 2-4 0.5-2 300 Naproxeno 12-15 2-4 1500 Naproxeno sódico 12-13 1-2 1375 Oxaprozín 42-50 3-5 1800 Acidos acéticos Diclofenaco sódico 1-2 2-3 225 Diclofen. Potásico 1-2 1 200 Etodolaco 7.3 1-2 1200 Indometacina 4.5 1-2 200 Ketorolaco 3.8-8.6 0.5-1 40 Sulindaco 7.8 2-4 400 Tolmentín 1-1.5 0.5-1 2000 Acidos antranilicos A. Meclofenámico 2 0.5-1 400 A. mefenámico 2-4 2-4 1000 Agentes no acidos Nabumetona 24 3-6 2000 Oxicanes Piroxicam 30-86 3-5 20 Inhibidores de COX- 2 Celecoxib 11 3 400 Rofecoxib 17 2-3 50 Fuente: Lacy, C; Armstrong,L; Goldman,M; et al Drug Information Handbook 2000-2001 8th ed. American Pharmaceutical Association. USA. Leikin J y Paloucek F. Poisoning & Toxicology Compendium. 1998. 1° edición. American Pharmaceutical Association. Lexi Comp. USA. 28CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. 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México,D.F.,México. Editorial Médica Panamericana (5) 29CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CUADRO III Clasificación químicas de los AINES 1998 ♦ Salicilatos *Ácido acetil salicílico *Acetilsalicilato de lisina *Benorilato *Diflunisal *Etersalato *Salsalato ♦ Pirazolonas y análogos *Fenilbutazona *Feprazona ♦ Derivados indolacéticos: *Acemetacina *Indometacina *Proglumetacina *Sulindac *Tolmetín ♦ Derivados arilacéticos: *Aceclofenac *Diclofenac *Fentiazac *Nabumetona ♦ Derivados arilpropiónicos *Ácido tiaprofénico *Butibufeno *Dexketoprofeno *Fenbufeno *Flurbiprofeno *Ibuprofeno *Ibuproxam *Ketoprofeno *Naproxeno ♦ Oxicamas y análogos *Meloxicam *Nimesulida *Piroxicam *Tenoxicam ♦ Fenamatos *Ácido meclofenámico *Ácido mefenámico *Ácido niflúmico ♦ Otros: *Isonixina *Tetridamina Fuente: Guía de prescripción 1998. Consejo General de colegios oficiales de farmacéuticos. España (12) 30CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CUADRO IV Clasificación química de los AINES 1999 I. Acidos ♦ Salicílico: Fármaco prototipo Ácido acetil salicílico ♦ Enólicos: *Pirazolonas: Fármaco prototipo metamizol *Pirazolidindionas: Fármaco prototipo fenilbutazona *Oxicams: Fármaco prototipo piroxicam ♦ Acético: *Indolacético: Fármaco prototipo indometacina *Pirrolacético: Fármaco prototipo ketorolac *Fenilacético: Fármaco prototipo diclofenaco *Piranoindolacético: Fármaco prototipo etodolaco ♦ Propionico: Fármaco prototipo naproxeno ♦ Antranílico: Fármaco prototipo ácido mefenámico ♦ Nicotínico: Fármaco prototipo clonixina II. No ácidos ♦ Sulfoanilidas: Fármaco prototipo Nimesulida ♦ Alcanonas: Fármaco prototipo nabumetona ♦ Paraaminofenoles: Fármaco prototipo paracetamol Fuente: Flórez Jesús.Farmacología Humana. Tercera edición. Barcelona,España.Ediciones Cientificas y Técnicas,S.A.(11). 31CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. 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Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr CUADRO V Clasificación de antiinflamatorios no esteroides 2000-2001 ♦ Acidos propiónicos Fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Naproxen Oxaprozín Acido tiaprofénico ♦ Acidos acéticos Derivado fenilacético ♦ Diclofenaco sódico ♦ Diclofeco potasico Derivado piranoindolacético ♦ Etodolac Derivado pirrolacético Indometacina Sulindaco Tolmentín Ketorolac ♦ Acidos antranílicos (Fenamatos) Meclofenamato Acido mefenámico ♦ Derivado del ácido salícilico Diflunisal ♦ Agentes no ácidos - Derivado naftilalcanona Nabumetona ♦ Oxicanes Piroxicam Meloxicam Tenoxicam ♦ Inhibidores selectivos de COX-2 Celecoxib Rofecoxib Fuente: Lacy C, Armstrong L, Goldman M y Lance L. Drug Information Handbook 2000-2001. 8 edición. Edición Internacional. American Pharmaceutical Association. Lexi Comp. USA. (22). Drug Information for the Health Care Professional (USP.DI). Volumen I. .2001 .21th Edition. Massachusettes,USA. Rand Mc Nally (10). 32CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr A continuación se describen ciertas generalidades acerca de los Anti-inflamatorios no esteroides de acuerdo con el Cuadro II y III: CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 33 Salicilatos El ácido salicílico es tan irritante que sólo puede utilizarse en forma externa; es por ello que se han sintetizado derivados del mismo para uso sistémico. De hecho, la acción de los salicilatos se debe a su contenido de ácido salicílico y a su habilidad para acetilar las proteínas (5). El tipo de dolor que alivian es el de poca intensidad que se presenta en estructuras integumentarias y no en vísceras, cefalalgia, mialgia y artralgia (5). Disminuyen rápidamente el incremento de la temperatura corporal, aunque a dosis tóxicas generan un efecto pirético acompañado de sudoración. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos tóxicos en el SNC que incluyen estimulación y luego depresión. Pueden observarse otros efectos como confusión, mareos, tinnitus, hipoacusia para tonos altos, delirio, psicosis y hasta estado de coma (5). En cuanto a sus efectos en la respiración pueden aparecer graves perturbaciones del equilibrio ácido-básico característico de la intoxicación por ácido salicílico. Estimulan directamente al centro respiratorio provocando hiperventilación que se caracteriza por mayor profundidad y aceleración de la respiración a concentraciones plasmáticas de 350mcg/ml de salicilato; si llega a 500 mcg/ml aparece hiperpnea extraordinaria (5). Los efectos de los salicilatos en la excreción de ácido úrico depende de la dosis. A dosis bajas (1-2 g/d) disminuye la excreción de uratos, aumentando su concentración en plasma, dosis intermedias (2-3 g/d) raramente modifican la excreción de uratos, mientras que, dosis mayores (5g/d) inducen uricosuria y valores menores de urato en plasma (5). La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigástricas, náusea y vómito. También pueden generar úlceras gástricas en individuos, así como también se pueden exacerbar los síntomas de úlcera péptica y hemorragia de vías gastrointestinales (5). En adultos las dosis antipiréticas y analgésicas son de 325-650 mg cada 4 horas. En niños, son de 50-75 mg/kg de peso al día cada 4 u 8 horas, que no excedan una dosis diaria total de 3,6 g. Dosis más altas (4-6 g/d) suelen ser utilizadas ante fiebre reumática, aunque algunos pacientes reaccionan adecuadamente a dosis menores (5). Derivados del para-aminofenol: Acetaminofén El acetaminofén es un fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la aspirina como analgésico antipirético, a pesar de que su acción antiinflamatoria es muy pobre. Esto no ha podido explicarse claramente, pero podría atribuirse a que el acetaminofén constituye un inhibidor débil de la ciclooxigenasa en presencia de altas concentraciones de peróxidos que aparecen en las lesiones inflamatorias, además de que éste fármaco no inhibe la activación de neutrófilos como sí lo hacen otros AINES (7). Ver Capítulo V. Dosis terapéuticas únicas o repetidas de acetaminofén no tienen efecto alguno en el aparato cardiovascular ni en el respiratorio. No surgen cambios ácido-básicos, el producto no irrita el estómago ni causa erosión o hemorragia. Además, el acetaminofén no posee efectos a nivel de plaquetas, tiempo de sangrado, o excreción del ácido úrico (5). Las dosis habituales oscilan entre 325 y 1000 mg (625 mg vía rectal), administradas cada 6- 8 horas. La dosis diaria total no debe sobrepasar los 4 g. En niños, la dosis es de 40 a 480 mg cada 6-8 horas, según la edad y el peso (10 mg/kg); no se debe administrar más de 5 dosis en 24 horas (5). Suele ser bien tolerado, aunque en ocasiones pueden surgir erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas. La erupción puede acompañarse de fiebre medicamentosa y lesiones de la mucosa. El efecto colateral más grave de la sobredosificación aguda de acetaminofén es la necrosis hepática, que depende de la dosis y puede ser mortal. Puede observarse también necrosis tubular renal y coma hipoglicémico. En adultos, la hepatotoxicidad puede aparecer después de ingerir de 7 a 15 g de acetaminofén (150-250 mg/kg) en una sola dosis. De igual forma, dosis de 20-25 g o más pueden ser mortales (5). CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 34 Derivados pirazólicos Con fines analgésicos y antitérmicos se emplean el metamizol o dipirona y la propifenzona. Con fines antiinflamatorios y analgésicos: la fenilbutazona (11). Derivados del ácido propiónico Las diferencias principales entre los miembros de este grupo son fundamentalmente farmacocinéticas ya que no difieren significativamente en sus acciones farmacológicas o reacciones adversas. Todos ellos comparten las acciones características de los AINES: analgesia, antipiresis, antiinflamación y antiagregante plaquetario. Su uso se destina por lo general a situaciones clínicas de leves a moderadas y son considerados antiinflamatorios de eficacia moderada. Su uso se orienta a enfermedades inflamatorias crónicas como la osteoartritis y la artritis reumatoidea, dismenorreas, dolor postparto o post-quirúrgico y cefaleas vasculares (11). La mayoría tienen carácter quiral y suelen ser mezclas racémicas de los enantiómeros R(-) y S(+), siendo la S(+) la forma farmacológica más activa (11). En cuanto a las características farmacocinéticas se puede mencionar que todos se absorben de forma bastante completa por vía oral, no obstante, los alimentos reducen la velocidad de absorción, sin afectar la cantidad absorbida. Por vía rectal, la absorción es más lenta e irregular. Se unen a la albúmina plasmática en aproximadamente un 99%, razón por la que puede aumentar la fracción libre ante ciertos estados (cirrosis hepática, artritis reumatoide) y en ancianos (11). Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en leche materna. El metabolismo es intenso y variado, por lo que la excreción renal es mínima, manteniendo semividas de eliminación que oscilan entre 2 y 4 horas, excepto en el caso del flurbiprofeno, del naproxeno y de la oxaprozina (11). En cuanto a las reacciones adversas suelen presentar menor incidencia de alteraciones gastrointestinales que fármacos como el ácido acetilsalicílico, fenilbutazona o indometacina. Por otro lado, pueden originar en diverso grado: dispepsia, erosiones y ulceraciones gastrointestinales; alteraciones neurológicas en forma de sedación, somnolencia, mareo o cefalea; erupciones dérmicas y diversas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo fotosensibilidad siendo muy frecuentes las reacciones hematopoyéticas y hepáticas (11). CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 35 Oxicanes Son ácidos enólicos de semivida larga por lo que su administración es más espaciada, lo cual es especialmente importante en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crónicos. Los más utilizados son el piroxicam, el tenoxicam y meloxicam. Dentro de este grupo se encuentran diferentes profármacos del piroxicam como son el ampiroxicam, el droxicam, el pivoxicam el lornoxicam y el cinoxicam. Derivados del ácido antranílico Derivados del ácido N-fenilantranílico son conocidos como fenamatos e incluyen al ácido mefenámico, meclofenámico, flufenámico, la floctafenina y la glafenina. Tanto el ácido mefenámico como el meclofenámico poseen efectos considerablemente menos importantes en la agregación plaquetaria, sin embargo no representan mayor ventaja frente a otros AINES, razón por la cual no son utilizados ampliamente en clínica. Además, comparten efectos secundarios relativamente específicos como son la diarrea, la cual suele ser difusa, acompañada de inflamación intestinal y vómitos, somnolencia, mareos y cefaleas. La sobredosificación de ácido mefenámico puede producir convulsiones. Alcanonas La nabumetona es un profármaco de naturaleza no ácida que, tras absorberse en el tracto gastrointestinal en metabolizado en hígado para generar metabolitos activos entre los que destaca el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA), que es un potente inhibidor de las ciclooxigenasas (particularmente la COX2) (11). Su eficacia analgésica en el dolor postoperatorio es superior a la del tenoxicam, diclofenaco, naproxeno o piroxicam. No obstante, su efecto antipirético es comparable con el de la aspirina y a las dosis recomendadas parece afectar menos la agregación plaquetaria que los demás AINES (11). La nabumetona se absorbe bien, principalmente en el duodeno. Este proceso se ve favorecido por la leche y los alimentos. Posee un efecto marcado de primer paso en donde se oxida para originar el metabolito activo y demás metabolitos inactivos. Su biodisponibilidad es del 35% y su unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%, asimismo, posee una semivida de 23 horas y su eliminación es completamente renal. Atraviesa placenta y alcanza concentraciones similares a las plasmáticas en leche materna y el 50% de éstas en líquido sinovial (11). Los efectos secundarios afectan principalmente el tracto gastrointestinal, SNC y piel. Cabe resaltar que dado que la nabumetona es una prodroga no ácida y que su metabolito activo 6- MNA no es formado hasta después de la absorción, el riesgo de toxicidad gastrointestinal se reduce con este fármaco (10). CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 36 Nimesulida: Es una sulfoanilida con actividad analgésica (similar a ibuprofeno, superior a indometacina), antiinflamatoria (similar a indometacina e ibuprufeno) y antipirética (superior a indometacina, aspirina, ibuprufeno y paracetamol). Derivados del ácido nicotínico: En este grupo destacan los siguientes fármacos: clonixina, isonixina, ácido niflúmico y su derivado el morniflumato. Con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas comparables a otros AINES (11). Aunque no se han descrito efectos adversos de relevancia su uso se asocia con náuseas y manifestaciones neurológicas como cefalea, somnolencia o mareo. Sus efectos gastrointestinales son menos importantes (11). CONSIDERACIONES GENERALES Factores a tomar en cuenta en la escogencia de un AINE son (21, 24): Disponibilidad del fármaco y de sus formas dosificadas Régimen de dosificación Costo de adquisición Condición del paciente Incidencia de toxicidad gastrointestinal Bajo estos criterios el ibuprofeno es un fármaco de elección debido a sus múltiples indicaciones tanto en niños como en adultos, dosificación, rápido inicio de acción y vida media corta, bajo costo y baja incidencia de daño a la mucosa gastroduodenal (19, 21). Pautas de dosificación: Formulaciones de liberación sostenida de etodolaco, ketoprofeno, naproxeno o piroxicam o bien, oxaprozín o rofecoxib permiten dosificaciones cada 24 horas. En contraste, fármacos cuyo período de absorción es rápido y permiten su administración cada 4 u 8 horas son: aspirina, diclofenaco potásico, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco y meclofenamato (19). En el tratamiento crónico del dolor musculoesquelético la dosis inicial debe ser la mitad de la dosis máxima y la dosis de mantenimiento debe determinarse con base en los beneficios y los efectos secundarios. Si luego de dos semanas de tratamiento no se obtienen resultados satisfactorios, se debe intentar otra molécula de diferente grupo químico (24). Costo: En condiciones crónicas el fenoprofeno, aspirina, ibuprofeno e indometacina se perfilan como los fármacos más baratos y en condiciones agudas éstos tres últimos agentes se comportan de la misma forma (19). Toxicidad: El uso concomitante de dos o más anti-inflamatorios no esteroidales no es recomendado debido a que se incrementa el riesgo de toxicidad gastrointestinal afectándose el perfil farmacocinético de al menos uno de los medicamentos y a la larga el efecto terapéutico (10). Fármacos como el celecoxib, rofecoxib, etodolaco y nabumetona son opciones en pacientes de alto riesgo en cuanto a toxicidad gastrointestinal y renal (19). Se recomienda en general cuando exista una persistencia de los síntomas dispépticos el cambio a una formulación diferente de la misma droga como podría ser aquellas con cubierta entérica, liberación sostenida o controlada, por ejemplo; reducción de la dosis; cambio a un diferente agente o bien, profilaxis con un agente protector de la mucosa gástrica (24). En caso de requerirse algún AINE en pacientes con problemas a nivel plaquetario se deben tomar en cuenta salicilatos no acetilados e inhibidores de la cicloxigenasa selectivos (19). INDICACIONES Los antiinflamatorios no esteroides se utilizan en el tratamiento de: Desórdenes reumáticos: Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis juvenil, artritis psoriática, enfermedad de Reiter, complicaciones reumáticas asociadas con la enfermedad de Paget (10). De acuerdo con el American College of Rheumatology, el acetaminofén es la droga de primera elección en el tratamiento de osteoartritis; ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno pueden ser utilizados en aquellos casos en los que no se alcance alivio con acetaminofén. En pacientes con osteoartritis de la rodilla se demostró que 4 g/día de paracetamol eran igualmente efectivos que 1200 o 2400 mg/día de ibuprofeno en un lapso de un mes de tratamiento. En el tratamiento de espondilitis anquilosante pueden ser indicados aspirina, diclofenaco, indometacina, naproxeno y sulindaco (19,24). 37CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. 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En el tratamiento del dolor: En el alivio del dolor de leve a moderado se indican el diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno,ibuprofeno, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico (si la terapia no excede una semana) y naproxeno; especialmente si se desea disminución de la inflamación luego de un proceso dental, obstétrico, quirúrgico ortopédico y alivio del dolor musculoesquelético debido a daño en el músculo liso. Se recomiendan formas dosificadas de liberación inmediata debido a su rápido inicio de acción (10). En pacientes con dolor agudo severo el ketorolaco es el agente de primera elección, numerosos estudios han encontrado que este agente produce un control del dolor similar al que ejercen los opiodes y con menor incidencia de efectos secundarios (19). Tratamiento de artritis gotosa aguda: El uso profiláctico de los AINES puede disminuir la incidencia o la severidad de recurrencia de los ataques agudos de gota. Los agentes de primera elección son indometacina, naproxeno y sulindaco, especialmente durante los primeros meses de la terapia antihiperuricémica (10,19). Tratamiento de inflamación no reumática (Tendinitis, bursitis, periartritis, daño del músculo liso). Entre los agentes que pueden ser utilizados en tendinitis y bursitis están indometacina, naproxeno, naproxeno sódico y sulindaco (10,19). Fiebre: En caso que se deba a procesos malignos como linfomas, linfoma de Hodkin, metástasis hepática se recomienda uitilizar indometacina siempre y cuando se haya comprobado que la aspirina y el acetaminofén no son efectivos y debe ser suspendido si en un período de 48 horas no ha mostrado resultados positivos. El ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno también se indican en el tratamiento de esta patología (10,19). CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 38 Dismenorrea: Los AINES han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de dismenorrea primaria (un problema asociado con una producción endometrial excesiva de prostaglandina F2 alfa). El diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico, naproxeno y piroxicam alivian el dolor y otros síntomas relacionados con la dismenorrea primaria. utilizados En la prevención de la migraña asociada con la menstruación se utilizan fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, ácido mefenámico y naproxeno (10,19). CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 39 Hipermenorrea: El meclofenamato es indicado en el tratamiento del sangrado menstrual excesivo de origen idiopático, sin embargo, la ausencia de la condición patológica subyacente debe ser comprobada antes de iniciar la terapia (10). Profilaxis y tratamiento del dolor de cabeza: Diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico y naproxeno son utilizados en el dolor de cabeza de origen migrañoso y otros tipos de dolores vasculares. Fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina y naproxeno son utilizados crónicamente para la prevención de la recurrencia de dichos ataques (10). Síndrome de Bartter: La indometacina se ha usado comúnmente en el tratamiento de esta patología, sin embargo, la toxicidad asociada con su uso ha dado origen a que otros AINES sean alternativas más convenientes (10). Pericarditis: La indometacina en formas de rápida acción es utilizada en el alivio del dolor, fiebre y la inflamación asociada con esta enfermedad. BENEFICIOS ADICIONALES: Estudios epidemiológicos y experimentales han documentado los efectos benéficos que tienen los AINES en desórdenes cardiovasculares, cancer colorectal y enfermedad de Alzheimer (19): Enfermedad cardiovascular: En la prevención de eventos cardiovasculares como infarto agudo de miocardio (prevención primaria y secundaria) y ataque isquémico, la aspirina ha demostrado reducción del riesgo de infarto de miocardio (IM) en un 44% con dosis de 325 mg cada dos días, este efecto se atribuye a la inhibición de la agregación plaquetaria que se prolonga por la vida de las plaquetas afectadas que es aproximadamente de 3 a 7 días. A su vez en la isquemia se observa una reducción de la inflamación que desestabiliza la placa arteriostática con lo que la respuesta inflamatoria se ve reducida (19,22). Cáncer colorectal: Los AINES parecen prevenir o inhibir el desarrollo de tumores de colon incluyendo adenomas colorectales y causar la regresión de lesiones neoplásicas establecidas. En un estudio realizado en aproximadamente 600000 pacientes durante 5 años se demostró un menor riesgo relativo de mortalidad debida a cancer colorectal en pacientes que utilizaron aspirina más de 16 veces al mes (p< 0.0022). Existe controversia al respecto, estudios posteriores han indicado que no existe diferencia en la incidencia de cancer colorectal y el uso de aspirina y pese a que se han postulado varias teorías que explican los efectos de ciertos antiinflamatorios no esteroidales como el celecoxib, el isómero R del flurbiprofeno o el metabolito inactivo del sulindaco en ciertas patologías como poliposis adenomatosa o prevención de tumores, éstos no son los agentes terapéuticos indicados en la prevención o tratamiento de éste u otros desórdenes. Estudios observacionales aseveran que la aspirina probablemente reduzca el riesgo de cáncer de colon, gástrico y esofágico, hecho que no ha sido demostrado y debe ser contrapesado con el aumento en el riesgo de producir cáncer de páncreas y próstata (19, 22). CIMED. Centro Nacional de Información de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica. La información contenida en este documento está dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta. La información está protegida por la legislación nacional correspondiente a documentos de carácter confidencial, prohibiéndose estrictamente toda difusión, distribución o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los números: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr 40 Enfermedad de Alzheimer: Estudios epidemiológicos sugieren que los AINES pueden retrasar la progresión de este padecimiento dado que se asocia con unión neurofibrilar y formación de la placa amiloide secundaria a la activación de la cascada inflamatoria y aunque el mecanismo no es exactamente conocido se presume que dichos agentes disminuyen la actividad microglial, la formación de la placa amiloide y la muerte celular inducida por prostaglandinas. La relación inversa que existe entre la artritis reumatoidea y la enfermedad de Alzheimer ha conducido a la hipótesis de que estos agentes pueden reducir