REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Volumen 9, Número 2, Artículo 7 Octubre 2015–Marzo 2016 ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr INVESTIGACIÓN ORIGINAL PREVALENCIA DE LOS HAPLOTIPOS DQ2 Y DQ8 EN PACIENTES REFERIDOS AL CIHATA POR ESTUDIO DE ENFERMEDAD CELIACA EN LOS AÑOS 2013-2015 Suárez Sánchez, María José1,2; Solano Vargas, Mariela1,2; Zúñiga Montero, Marco2 y Salazar Sánchez, Lizbeth1,2 1 Centro de Investigación en Hematologías y Trastornos Afines (CIHATA), Universidad de Costa Rica. 2 Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica. Resumen: La enfermedad celíaca es una intolerancia a las proteínas del gluten que se da en sujetos genéticamente predispuestos. Debido a las dificultades en el diagnóstico que presenta la enfermedad celiaca, la determinación genética de los haplotipos asociados a esta enfermedad ha adquirido gran importancia, principalmente por su alto valor predictivo negativo. Se realizó un estudio retrospectivo de los pacientes en estudio por enfermedad celiaca referidos al CIHATA entre enero del 2013 a junio del 2015. Se registraron 201 pacientes de los cuales el 70% de los pacientes referidos son mujeres, el 44% de los pacientes presentó alguno de los haplotipos asociado a la celiaquía y el 68.15% de estos presentó el haplotipo DQ8. Aunque estos resultados no se pueden extrapolar a la población celiaca costarricense, llama la atención el predominio del haplotipo DQ8 sobre el DQ2. Se deben realizar más estudios para determinar la prevalencia de los haplotipos, tanto en la población costarricense como en la población que presenta la enfermedad. Palabras clave: enfermedad celiaca, haplotipos. Fuente: BIREME. Recibido: 13 Agosto 2015. Aceptado: 28 Septiembre 2015. Publicado: 23 Octubre 2015. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 63 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 9, número 2, artículo 7 2015 PREVALENCE OF DQ2 AND DQ8 HAPLOTYPES IN PATIENTS STUDIED FOR CELIAC DISEASE, REFERRED TO CIHATA BETWEEN 2013 - 2015 Abstract: Celiac disease is a gluten protein intolerance that can occur in genetically predisposed people. Due to diagnosis difficulties, genetic determination of associated haplotypes of the disease had become relevant, mostly for its high negative predictive value. A retrospective study was conducted in patients studied for celiac disease, referred to CIHATA from January 2013 to June 2015. A total of 201 patients were analyzed, 70% were women, 44% presented at least one of the haplotypes associated with celiac disease, and 68% presented the DQ8 haplotype. Although these results cannot be generalized to the Costa Rican population, draw to attention the prevalence of the DQ8 haplotype over the DQ2 haplotype. Further analysis must be carried out to determine the prevalence of these haplotypes in the Costa Rican population and within people with the disease. Key words: celiac disease, haplotypes. Source: BIREME. INTRODUCCIÓN La causa de la EC es desconocida, pero en su La enfermedad celíaca (EC) es una intolerancia a desarrollo contribuyen factores genéticos (HLA las proteínas del gluten (gliadinas, secalinas, DQ2 y DQ8), inmunológicos y ambientales. El hordeínas y posiblemente, aveninas) que se da en diagnóstico de la EC se basa en 3 pilares básicos sujetos genéticamente predispuestos. Como [3]: la presencia de manifestaciones clínicas consecuencia, se presenta una mala absorción de compatibles, la existencia de enteropatía en nutrientes cuya repercusión va a depender de la biopsias de la mucosa de duodeno o yeyuno y una edad del paciente y del momento en que se realice clara mejoría clínica, serológica y/o histológica tras el diagnóstico [1]. la realización de una dieta sin gluten. El estudio genético de HLA complementa el diagnóstico y es, La distribución de esta enteropatía es universal. En junto con la serología, una prueba de gran utilidad países occidentales se ha descrito una prevalencia para el tamizaje de la enfermedad. del 1%, pero podría ser superior porque una importante proporción de casos permanece sin Por el momento, los únicos marcadores genéticos detectar. En Costa Rica no hay datos de riesgo de EC con utilidad clínica son la epidemiológicos, pero se considera que está determinación de los alelos que codifican las subdiagnosticada [2]. Al igual que otras moléculas HLA-DQ2 o DQ8. En la mayoría de las enfermedades de base inmunológica, es más poblaciones estudiadas, más del 90% de los frecuente en la mujer con una relación de 2:1 [3]. pacientes con EC portan el heterodímero HLA-DQ2 codificado por los alelos DQA1*0501 y DQB1*02. En algunos individuos estos alelos están asociados Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 64 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 9, número 2, artículo 7 2015 con el alelo HLADRB1*03, formando todos parte de alelos los loci HLA indicados se amplifican los un único haplotipo DR3 en configuración cis [4]. siguientes grupos de alelos: Los alelos DQA1*0501 y DQB1*02 también pueden asociarse con los heterocigotos DR7/DR5, como HLA-DQA1 HLA-DQB1 HLA-DRB1 dos haplotipos distintos, en configuración trans. Los pacientes no portadores de los alelos que DQA1*02, DQB1*02 DRB1*03 integran el DQ2 presentan un segundo DQA1*03 DQB1*03 DRB1*04 heterodímero: el DQ8, codificado por los alelos DQA1*03 y DQB1*0302, y asociado normalmente DQAI*05 DQB1*0301 DRB1*07 al alelo HLA-DR4, para formar el haplotipo DRB1*04. Los pacientes que no poseen ninguno de DQB1*0302 DRB1*11 los haplotipos de riesgo (DQ2/DQ8) pueden tener al menos uno de los alelos por separado, ya sea DRB1*12 DQA1*0501 o DQB1*02. Se han descrito muy pocos casos en los que ambos alelos están ausentes en pacientes con enfermedad celíaca [4]. Debido a que entre un 20-40% de la población RESULTADOS presenta estos alelos sin presentar la EC la utilidad Se registraron 201 pacientes referidos al CIHATA diagnóstica de la determinación de dichos alelos por estudio de enfermedad celiaca en el periodo radica primordialmente en el elevado valor comprendido entre enero del 2013 y junio del predictivo negativo, de tal manera que su ausencia 2015, de los cuales 143 eran mujeres y 61 hombres excluye con gran probabilidad el padecimiento de (Figura 1). la enfermedad [3]. OBJETIVO Determinar la prevalencia de los haplotipos HLA DQ2 cis, DQ2 trans y DQ8 en los pacientes en 29% estudio de enfermedad celiaca referidos al CIHATA, Mujeres de enero del 2013 a julio del 2015. Hombres METODOLOGÍA 71% Se realizó un estudio retrospectivo de los pacientes en estudio por enfermedad celiaca referidos al CIHATA entre enero del 2013 a junio del 2015. Figura 1. Porcentaje de personas (por género) referidas al CIHATA por sospecha de enfermedad celiaca, entre A estos pacientes previamente se les tomó una enero 2013 y junio 2015. muestra de sangre con EDTA, de la cual se extrajo ADN con el High Pure PCR template preparation kit de Roche. La presencia de los haplotipos asociados El 44% de los pacientes presentó alguno de los a la enfermedad celiaca (DQ2 y DQ8) se realizó por haplotipos asociados a la celiaquía (Figura 2), la medio de PCR e hibridación reversa con el kit mayoría de estos, el 63,6%, presentó el haplotipo Celiacstrip de Operon. Esta técnica permite la DQ8,el 27,3% presentó el haplotipo DQ2 cis y sólo detección de los exones 2 de HLA-DQA1, HLA- el 4,55% presentó el haplotipo DQ2 trans, 4,55% DQB1 y la HLA-DRB1. Dentro de cada uno de los Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 65 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 9, número 2, artículo 7 2015 de los pacientes presentó tanto el haplotipo DQ2 cis como el DQ8 (Figura 3). Negativo para todos los alelos estudiados Hp1 44% Hp2 Negativos Positivos 56% 0 20 40 60 80 Pacientes Figura 4. Distribución de resultados en pacientes que no presentan haplotipos relacionados a la EC, referidos Figura 2. Porcentaje de resultados obtenidos para al CIHATA por sospecha de enfermedad celiaca, entre personas referidas al CIHATA por sospecha de enero 2013 y junio 2015. enfermedad celiaca, entre enero 2013 y junio 2015. DISCUSIÓN Aunque la biopsia de la mucosa yeyunal sigue 60 siendo el estándar de oro, los hallazgos histopatológicos son inespecíficos y pueden 50 observarse en otras afecciones, así mismo pueden 40 presentarse casos con cambios mínimos en dicha mucosa. En consecuencia, el diagnóstico anato- 30 patológico no puede estar desvinculado del contexto clínico y debe complementarse con la 20 serología y genética del paciente [5]. 10 En nuestro país se ha reportado una sensibilidad 0 de los anticuerpos antitranglutaminasas tisulares DQ8 DQ2 cis DQ2 + DQ8 DQ2 trans IgA e IgG de 17% y 14.2% respectivamente, mucho Figura 3. Haplotipos presentes en los pacientes con menor a la encontrada en la literatura, por lo que la genotipo asociado a la EC, referidos al CIHATA por determinación genética ha adquirido un papel sospecha de enfermedad celiaca, entre enero 2013 y importante, principalmente por su alto valor junio 2015. predictivo negativo [6]. De los pacientes referidos al CIHATA en el periodo estudiado, sólo el 44% presentó alguno de los El 56% de los pacientes no presentó ninguno de los haplotipos asociados a la enfermedad, por lo que haplotipos asociados, sin embargo, de estos, el en el 56% restante se puede descartar la 21,2% son portadores del Haplotipo 1 del DQ2 enfermedad y estudiar otras posibles causas de la trans y 16,8% portadores del Haplotipo 2 del DQ2 sintomatología. trans (Figura 4). Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 66 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Pacientes Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 9, número 2, artículo 7 2015 El 70% de los pacientes referidos son mujeres, esto con información sobre la prevalencia de los coincide con lo esperado, ya que al tratarse de una haplotipos, ni en la población celiaca, en población patología de origen inmunológico se espera una costarricense en general, además de que no se mayor proporción de mujeres afectadas. Sin cuenta con la prevalencia de la enfermedad en el embargo, llama la atención que el 68,15% de los país. pacientes que presentan un haplotipo asociado a la enfermedad celiaco presentan el haplotipo DQ8 contrario a la literatura que reporta que el 95% de los casos de enfermedad celiaca están asociados al BIBLIOGRAFÍA haplotipo DQ2 (cis o trans) y sólo el 5% se debe al 1. Dieli-Crimi R.,Cénit C., Núñez C. The genetics of celiac haplotipo DQ8 [7]. Estudios sudamericanos disease: A comprehensive review of clinical. J Autoimmun reportan un predominio del haplotipo DQ8 sobre 2015 Jul; 1-16. el DQ2 y se asocia principalmente a población indígena [8]. 2.Jimenez, G. Enfermedad Celiaca en la población pedriática. Acta Pediátrica 2009; 2(1):115-118. Es importante destacar que los pacientes 3. Ponce, J. Tratamiento de las Enfermedades reportados son referidos al CIHATA por estar en Gastroenterológicas. Asociación Española de estudio para la enfermedad celiaca, pero el Gastroenterología, MadridEspaña. 3ª edición2011, pp 265- diagnóstico no está confirmado por lo que no se 276. Galván, J. Aspectos Genéticos de la Enfermedad Celiaca. pueden extrapolar los resultados a esta patología. Revista Cubana de Alimentación y Nutrición 2010; 2: 543- 546. En Costa Rica no hay estudios sobre la prevalencia de la enfermedad ni de los haplotipos asociados, 4. Galván, J. Aspectos Genéticos de la Enfermedad Celiaca. por ende es importante establecer más estudios en Revista Cubana de Alimentación y Nutrición 2010; 2: 543- el campo que sirvan de base para un mejor 546. diagnóstico en estos pacientes. 5. Domínguez, C. La Biopsia de Yeyuno en el proceso diagnóstico de la enfermedad celiaca. Revista Cubana de Alimentación y Nutrición 2010;20(2 Supl 1):36-42. CONCLUSIÓN Debido a las dificultades en el diagnóstico que 6. Barahona, R., Duarte, P. Utilidad de los anticuerpos presenta la enfermedad celiaca, la determinación antitransglutaminasa tisular y su relación con enfermedad genética de los haplotipos asociados a esta celíaca en pacientes del hospital san juan de dios de enero del 2008 a diciembre del 2010. Revista Clínica HSJD-UCR 2012; enfermedad ha adquirido gran importancia 2(3): 16-25. principalmente por su alto valor predictivo negativo. 7. Erranz, A. Enfermedad Celiaca: factores genéticos. Bol Pediatr 2003; 43: 305-308. En la población estudiada se encontró que hay un 8. Pérez-Bravo F., Araya M., Mondragón A., Ríos G., Alarcón predominio de pacientes femeninas en estudio y T., Roessler JL., Santos JL. Genetic Differences in HLA-DQA1* que la mayoría de los pacientes con un haplotipo and DQB1* Allelic Distributions Between Celiac and Control asociado presentan el heterodímero DQ8, Children in Santiago, Chile. Human Inmunology 1999; 60: contrario a lo reportado en la literatura. 262-267. Dado que los pacientes estudiados no tienen un diagnóstico de enfermedad celiaca confirmado no INFORMACIÓN DEL AUTOR se pueden extrapolar estos resultados a la Suárez Sánchez, María José prevalencia de los haplotipos en la enfermedad por majosu@gmail.com lo que es necesario realizar más estudios en la población costarricense, actualmente no se cuenta Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 67 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489.