Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Lesión renal aguda asociada a sepsis Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del Comité de la Especialidad en Medicina Interna para optar por el grado y título de Especialista en Medicina Interna Marvin José Marín Brenes 2021 I Autor: Marvin José Marín Brenes Médico residente de Medicina Interna Sistema de Estudios de Posgrado Universidad de Costa Rica Hospital México Caja Costarricense del Seguro Social Tutor: Luis Iván García Gutiérrez Asistente especialista en Medicina Interna y Nefrología Hospital México Caja Costarricense del Seguro Social II Este trabajo final de graduación fue aceptado por la Subcomisión de la Especialidad en Medicina Interna del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Medicina Interna. ______________________________ Dr. Carlos Alberto Araya Fonseca Representante del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas ______________________________ Dr. Daniel Murillo Castro Coordinador del Posgrado de Medicina Interna ______________________________ Dr. Luis Iván García Gutiérrez Tutor Académico ______________________________ Dr. José Alonso Acuña Feoli Lector ______________________________ Dr. Marvin Marín Brenes Sustentante III San José, 1 de diciembre de 2021 Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Sistema de Estudios de Posgrado Universidad de Costa Rica Estimados señores: Yo, Dahiana Jiménez Picado, cédula de identidad 2 0697 0098, número de asociada 222, hago constar que he revisado el documento “Lesión renal aguda asociada a sepsis” del estudiante Marvin José Marín Brenes, cédula 1 1478 0807, para optar al grado de Especialista en Medicina Interna. Doy fe de que se han observado y aplicado las normativas vigentes sobre la corrección de estilo de los componentes notacionales (ortografía), gramaticales (morfosintaxis), lingüísticos (discurso, léxico y semántica) y conceptuales (cohesión y coherencia). Sin más particulares, ____________________________ Lic. Dahiana Jiménez Picado Filóloga y docente Colegiada n.º 94334 Tel. 8476 2434 IV Tabla de contenido RESUMEN .................................................................................................................................................. VI ABSTRACT ................................................................................................................................................ VII ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................................................................. VIII ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS .............................................................................................................................. IX LESIÓN RENAL AGUDA ASOCIADA A SEPSIS ................................................................................................ 1 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................................... 1 OBJETIVOS ......................................................................................................................................................... 2 Objetivo principal: ..................................................................................................................................... 2 Objetivos secundarios: .............................................................................................................................. 2 METODOLOGÍA ................................................................................................................................................... 2 CAPÍTULO 1 ................................................................................................................................................ 3 DEFINICIÓN DE LESIÓN RENAL AGUDA ...................................................................................................................... 3 USO DE CREATININA SÉRICA Y GASTO URINARIO EN LA DEFINICIÓN DE LRA ...................................................................... 5 DEFINICIÓN DE SEPSIS .......................................................................................................................................... 6 LESIÓN RENAL ASOCIADA A SEPSIS ........................................................................................................................... 7 CAPÍTULO 2 ................................................................................................................................................ 8 EPIDEMIOLOGÍA DE LRA-S .................................................................................................................................... 8 APARICIÓN Y FACTORES DE RIESGO PARA LESIÓN RENAL ASOCIADA A SEPSIS ..................................................................... 9 RECONOCIMIENTO DE LA LRA-S .......................................................................................................................... 11 CAPÍTULO 3 .............................................................................................................................................. 13 CARACTERÍSTICAS DEL BIOMARCADOR IDEAL ........................................................................................................... 13 BIOMARCADORES EN LRA .................................................................................................................................. 14 BIOMARCADORES EN LRA-S ............................................................................................................................... 15 NGAL ....................................................................................................................................................... 15 KIM-1 ....................................................................................................................................................... 16 L-FABP ..................................................................................................................................................... 17 Ang-2 ....................................................................................................................................................... 18 TREM-1 .................................................................................................................................................... 18 Producto urinario TIMP-2 IGFBP7 ........................................................................................................... 18 CAPÍTULO 4 .............................................................................................................................................. 23 FISIOPATOLOGÍA DE LA LESIÓN RENAL AGUDA ASOCIADA A SEPSIS ................................................................................ 23 RESPUESTA INFLAMATORIA ................................................................................................................................. 23 ALTERACIONES INDUCIDAS POR SEPSIS EN EL CICLO CELULAR ...................................................................................... 24 DESDIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS EPITELIALES TUBULARES .................................................................................... 24 REPROGRAMACIÓN METABÓLICA DE LAS CET ......................................................................................................... 25 MITOFAGIA Y BIOGÉNESIS ................................................................................................................................... 26 EL FLUJO SANGUÍNEO RENAL EN SEPSIS .................................................................................................................. 27 ANORMALIDADES MICROCIRCULATORIAS RENALES EN SEPSIS ...................................................................................... 28 HIPOXIA Y TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR ......................................................................................................... 29 CAPÍTULO 5 .............................................................................................................................................. 30 TRATAMIENTO DE LA LRA-S ...................................................................................................................... 30 RESUCITACIÓN Y FLUIDOS ................................................................................................................................... 30 ALBÚMINA Y SEPSIS ........................................................................................................................................... 31 V VASOPRESORES ................................................................................................................................................ 32 DOSIFICACIÓN ANTIBIÓTICA EN LRA ..................................................................................................................... 33 CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS ................................................................................................................. 33 CONSIDERACIONES EN TRR ................................................................................................................................. 35 CONSIDERACIONES FARMACODINÁMICAS ............................................................................................................... 36 TERAPIA DE REEMPLAZO RENAL EN SEPSIS ............................................................................................................... 36 INTENSIDAD DE LA TERAPIA DE SUSTITUCIÓN RENAL .................................................................................................. 40 FOSFATASA ALCALINA ......................................................................................................................................... 41 CONCLUSIONES ........................................................................................................................................ 43 BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................................... 45 VI Resumen La lesión renal aguda (LRA) es una disfunción orgánica frecuente en el contexto de paciente séptico. Su desarrollo implica una mayor carga de morbilidad y mortalidad para el paciente. La identificación temprana de la LRA asociada a sepsis (LRA-S) es de vital importancia para el inicio de medidas de nefroprotección temprana. Generalmente, se han empleado la creatinina y el gasto urinario para el diagnóstico de la LRA-S; sin embargo, ya se cuenta con biomarcadores de daño que permiten un reconocimiento más precoz de esta. Este síndrome clínico presenta una fisiopatología compleja en la que participan factores inflamatorios, metabólicos, microcirculatorios, vasculares y de programación celular. De momento, su manejo se centra en el adecuado uso de fluidos y vasopresores. Además de que estos pacientes presentan cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos que dificultan la adecuada dosificación antibiótica. Aún existe controversia, sobre el inicio óptimo de la TRR en estos pacientes, estudiándose estrategias de inicio temprano y tardío en los pacientes con LRA. VII Abstract Acute kidney injury (AKI) is a frequent organic dysfunction in the septic patient and viceversa. Its appearance implies an important burden of comorbidity and mortality for the patient. The early identification of sepsis associated kidney injury (S-AKI) is of vital importance for the early start of nephroprotective measures. Classically, creatinine and urinary output has been used to establish the diagnosis of S-AKI, nevertheless there are now early damage biomarkers that allow timely recognition of this entity. This clinical syndrome has a complex physiopathology that involves multiple processes such as: inflammation, metabolic and cellular reprograming, vascular and microcirculatory dysfunction. Currently, its management is based on the adecuate use of fluids and vasopressors. Besides this patients present pharmacokinetic and pharmacodynamic changes that pose a challenge for antibiotic dosing. There is still controversy about the optimal timing for the initiation of renal replacement therapy, being an ongoing debate between early and late start of therapy. VIII Índice de tablas Tabla 1. Criterios de diagnósticos para lesión renal aguda según: RIFLE, AKIN y KDIGO……….4 Tabla 2. Clasificación de biomarcadores en LRA-S……………………………………………….20 IX Acrónimos y abreviaturas ADN: Ácido desoxirribonucleico AKIKI: Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury AKIN: Acute Kidney Injury Network ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Ang: Angiopoyetina ATHOS: Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock AUC: Área bajo la curva CCL14: Motivo C-C de la quimiocina 14 ligando CET: Células epiteliales tubulares COMPACT: Combining Plasma-filtration and Adsorption Clinical Trial CrS: Creatinina sérica DAMPs: Patrones moleculares asociados a daño EARSS: Early Albumin Resuscitation During Septic Shock ELAIN: Effect of Early vs. Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury FABP: Proteína ligadora de ácidos grasos FSR: Flujo sanguíneo renal GU: Gasto urinario IGFBP7: Proteína ligadora del factor de crecimiento similar a insulina 7 IRA: Injuria renal aguda KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes KIM-1: Molécula de injuria renal 1 LRA: Lesión renal aguda LRA-S: Lesión renal asociada a sepsis NGAL: Lipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo PAM: Presión arterial media PAMPs: Patrones moleculares asociados a patógenos PICARD: Program to Improve Care in Acute Renal Disease PPAR: Receptores activados por proliferadores peroxisómico PROCESS: Protocolized Care for Early Septic Shock RIFLE: Risk, Injury, Failure, Lesion, End Stage ROC: Característica operativa del receptor SAFE: Saline versus Albumin Fluid Evaluation SEPSISPAM: Sepsis and Mean Arterial Pressure Trial SOFA: Sequential Organ Failure Assessment Score SRIS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica STARRT-AKI: Standard vs. Accelerated Initiation of RRT in Acute Kidney Injury TFG: Tasa de filtración glomerular TIMP-2: Inhibidor tisular de la metaloproteinasa 2 TLR: Receptor tipo toll TREM-1: Receptor gatillo de las células mielodes-1 TRR: Terapia de reemplazo renal VANISH: Vasopressin vs. Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock VASST: Vasopressin and Septic Shock Trial 1 Lesión renal aguda asociada a sepsis Introducción La lesión renal asociada a sepsis (LRA-S) es un síndrome común, tanto en los salones de medicina interna como en las unidades de cuidado intensivo. El desarrollo de LRA-S aumenta la mortalidad en un rango de 6 a 8 veces, así como el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica en 3 veces. Además de que hasta una cuarta parte de los pacientes con LRA-S requerirán de terapia de soporte renal. El riñón es uno de los órganos que se lesiona de forma más prematura en el transcurso de la sepsis. Se estima que aproximadamente dos terceras partes de los pacientes infectados desarrollan lesión renal aguda, e inclusive esta ya está presente en más de la mitad antes de su llegada a un servicio de emergencias. (1) A pesar de la importancia clínica de este síndrome clínico, los mecanismos fisiopatológicos que lo explican no se encuentran apropiadamente descritos. Existe evidencia que sugiere que en un número importante de pacientes se desarrolla LRA-S en ausencia de signos de hipoperfusión, lo que sugiere la presencia de otros mecanismos fisiopatológicos que expliquen el fallo. En modelos animales se desarrolla lesión renal, a pesar de que se mantiene un flujo sanguíneo renal (FSR) normal o aumentado. Además, ya se ha demostrado que en pacientes admitidos por sepsis la disminución del FSR no es un hallazgo universal. Estudios histológicos de LRA-S demuestran el desarrollo de áreas focales de lesión tubular, con mínima evidencia de muerte celular, por lo que se plantea que los mecanismos que explican este fenotipo de lesión se pueden agrupar en tres grandes grupos: anormalidades en el flujo microcirculatorio, inflamación y cambios bioenergéticos celulares en respuesta a la lesión. (2) De igual importancia son los mecanismos que se encargan de la reparación celular una vez que la injuria se encuentra resuelta. Dichos procesos involucran la desdiferenciación y proliferación de células viables que repitelizarán a la nefrona, y mecanismos maladaptativos que resultarán en una mala reparación del tejido y subsecuente fibrosis. (3) 2 Objetivos Objetivo principal: Realizar una revisión bibliográfica extensa que permita definir adecuadamente la lesión renal aguda asociada a sepsis. Objetivos secundarios: • Delimitar la epidemiología de la enfermedad según la evidencia clínica actual. • Definir cuáles son los principales factores de riesgo para el desarrollo de lesión renal asociada a sepsis. • Comparar los diferentes biomarcadores disponibles para el diagnóstico e intervención de la lesión renal aguda. • Caracterizar la fisiopatología de la lesión renal asociada a sepsis. • Identificar cuáles son las intervenciones terapéuticas más efectivas en la prevención de la lesión renal asociada a sepsis. Metodología Se hará una revisión bibliográfica de las bases de datos con las que cuenta la Universidad de Costa Rica, principalmente de textos en inglés y español, utilizando las siguientes palabras claves: “sepsis”, “septic shock”, “acute renal injury”, “kidney failure”. El material revisado abarcará tanto capítulos de libros como reportes de casos, artículos de revisión, artículos originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis, así como las guías de práctica clínica vigentes a la fecha de realización de esta revisión. 3 Capítulo 1 Definición de lesión renal aguda La lesión renal aguda (LRA) consiste en un síndrome clínico, que se caracteriza por la pérdida súbita de la función renal, y se determina por un incremento en la creatinina y disminución en la producción de orina, y que en la actualidad se limita su duración a 7 días. (4) La primera definición globalmente aceptada de LRA proviene de la segunda conferencia internacional del grupo Acute Dialysus Quality Initiative del 2004, en la cual se propuso el acrónimo RIFLE (‘riesgo’, ‘injuria’, ‘falla’, ‘pérdida’ del inglés loss y ‘enfermedad renal terminal’), que se basaba tanto en marcadores clínicos (gasto urinario) y serológicos (creatinina) para caracterizar esta lesión. Posteriormente se decide cambiar el término lesión por injuria, para resaltar el deterioro en la función renal y en el 2007, la Acute Kidney Injury Network (AKIN) propone su propia clasificación y define tres estadios de injuria renal aguda (IRA), pasando los estadios del riesgo, injuria y falla a ser los estadios 1, 2 y 3 de IRA, respectivamente. Además, se retira de la clasificación los estadios de pérdida y falla renal terminal. Tanto la clasificación RIFLE como los criterios de AKIN han sido validados de forma observacional, y a mayor severidad de estratificación mayor riesgo de muerte. Sin embargo, a pesar de la alta incidencia y su efecto en el desarrollo de desenlaces clínicos desfavorables, la injuria renal aguda persistía subdiagnosticada. Principalmente debido a prácticas de tamizaje inconsistentes y a que sus criterios diagnósticos no logran identificar la injuria que ocurre antes de que el paciente consulte a un servicio de emergencias. (5) En el 2012, el grupo Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) decidió combinar los criterios RIFLE y AKIN, con el propósito de mejorar la sensibilidad del diagnóstico de IRA y la valoración de la mortalidad intrahospitalaria. Lo lograron al emplear como criterio diagnóstico que el aumento de la creatinina sérica de base fuera de más de 0.3 mg/dL (tomado de los criterios AKIN) o 1.5 veces el valor basal (tomado de los criterios RIFLE), y que dichos cambios ocurrieran dentro de las primeras 48 horas. Además, los criterios KDIGO establecen que debe tomarse como creatinina basal la medición más baja que haya presentado el paciente dentro de los primeros 7 días de la admisión hospitalaria. (6) En la tabla 1, se citan los criterios diagnósticos de las tres clasificaciones de lesión renal aguda a la fecha. 4 Tabla 1. Criterios de diagnósticos para lesión renal aguda según RIFLE, AKIN y KDIGO Estadio Creatinina sérica Gasto urinario RIFLE AKIN KDIGO Definición de lesión renal aguda Aumento del 50% en 7 días Aumento ≥50% o ≥0.3 mg/dL en 48 horas Aumento ≥50% en los primeros 7 días o ≥0.3 mg/dL en las primeras 48 horas - Riesgo (RIFLE), AKIN 1, KDIGO 1 Aumento ≥50% de CrS o disminución del >25% de la TFG en 7 días Aumento ≥50% o ≥0.3 mg/dL en 48 horas de CrS Aumento ≥50% en los primeros 7 días o ≥0.3 mg/dL en las primeras 48 horas <0.5 mL/Kg/h por 6 a 12 h Injuria (RIFLE), AKIN 2, KDIGO 2 Aumento ≥100% de CrS o disminución del >50% de la TFG en 7 días Aumento ≥100% de CrS Aumento ≥100% de CrS <0.5 mL/Kg/h por ≥12 h Fallo (RIFLE), AKIN 3, KDIGO 3 Aumento ≥200% de CrS o disminución del >75% de la TFG o CrS ≥4 mg/dL Aumento ≥200% de CrS o ≥4 mg/dL o necesidad de TRR Aumento de 200% de CrS o ≥4 mg/dL o necesidad de TRR <0.3 mL/Kg/h por ≥24 horas o anuria por 12 horas Pérdida (RIFLE) Necesidad de TRR por más de 4 semanas - - - Enfermedad terminal (RIFLE) Necesidad de TRR por más de 3 meses - - - CrS: creatinina sérica, TFG: tasa de filtración glomerular, TRR: terapia de reemplazo renal 5 En la actualidad, se considera que la lesión renal forma parte de una variedad de condiciones funcionales renales que ahora se agrupan en lo que se conoce como enfermedad renal aguda. La enfermedad renal aguda presenta un amplio rango de condiciones que van desde leves y autolimitadas, hasta severas y persistentes. Incluso, algunos pacientes en los que el deterioro renal ocurre de forma más larvada pueden presentar enfermedad renal aguda, sin haber presentado LRA. Esta también puede presentarse cuando la LRA ya se ha resuelto, pero la disfunción o daño estructural renal persiste. La enfermedad renal aguda es aquella disfunción renal que persiste por más de 7 días, pero no sobrepasa los 3 meses. Es frecuente que la LRA y la enfermedad renal aguda precedan a la enfermedad renal crónica. (4) Uso de creatinina sérica y gasto urinario en la definición de LRA Una de las principales limitaciones de todas las definiciones es que se basan en la creatinina basal. No existe un método para definir un nivel de creatinina basal preexistente en ausencia de valores distantes o recientes en el tiempo. Otro factor limitante es el hecho de que los cambios en la CrS usualmente son tardíos en parte por la reserva renal y la evolución natural de la lesión renal. Por otro lado, el gasto urinario (GU) no es una herramienta sensible y además casi siempre se cuantifica mal fuera de una unidad de cuidado intensivo. Existe evidencia de que el mismo estadio de lesión renal confiere diferente riesgo si se diagnostica mediante CrS o mediante GU. Los cambios aislados en el gasto urinario confieren una mayor morbilidad y mortalidad que los cambios en la creatinina sérica. (5) Kellum et al. desarrollaron un estudio observacional con 32 045 pacientes que ingresaron a unidades de cuidado intensivo en el transcurso de 8 años, cuyo objetivo era determinar la relación entre la máxima severidad de la lesión renal y su duración, a lo largo de los múltiples dominios de CrS y GU, según KDIGO, y determinar el riesgo de necesidad de TRR, sobrevida y recuperación renal. Demostraron que, a pesar de pequeñas diferencias entre los grupos, pacientes que cumplían tanto el criterio de IRA por CrS y GU tenían peores resultados que aquellos pacientes que solo cumplían un criterio, alcanzando una mortalidad del 51.5% y necesidad de TRR en 55.3%. En cambio, cuando se alcanza el estadio 3 por únicamente un criterio, la mortalidad hospitalaria ronda el 30% y la necesidad de TRR es de aproximadamente 10%. 6 Se observó que la necesidad de TRR se incrementa en el trascurso del primer año en los pacientes que alcanzaron estadio 3 por cualquier criterio. El desarrollo de oliguria sin azoemia (estadios 2 y 3 por GU) se asoció a una menor sobrevida al año. Además, a mayor duración de la lesión renal, independiente del estadio, ocurre un aumento en la mortalidad así como en la necesidad de TRR. (7) Definición de sepsis A pesar de ser uno de los síndromes clínicos más antiguos, su definición de consenso es relativamente reciente. Los primeros intentos de definición establecían a la sepsis como un continuum de anormalidades serológicas y fisiológicas, en el contexto de fallo orgánico progresivo. Posteriormente, se acuñó el concepto de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que correspondía a una respuesta inflamatoria dañina. Luego, se definió que sepsis consistía en la presencia de SRIS asociada a una infección, sepsis severa cuando asociaba falla orgánica y shock séptico cuando presentaba hipotensión sostenida. Estas definiciones se mantuvieron vigentes alrededor de 25 años. Sin embargo, presentaban limitantes importantes a la hora de ser empleadas clínicamente. Por ejemplo, al menos 87% de los pacientes que ingresan a una unidad de cuidado crítico ya cumplen con la definición de SRIS, 93% lo desarrollan durante su estancia en una unidad de cuidado intensivo y 100% de los pacientes infectados que ingresan lo tienen, por lo que se empezó a utilizar la presencia de SRIS como un marcador inespecífico de inflamación de origen infeccioso y no infeccioso. El SRIS es una herramienta poco útil para predecir los resultados clínicos de los pacientes. De esta forma, surge la noción de que lo que verdaderamente diferencia la infección de la sepsis es la disfunción orgánica. (5) Partiendo de las limitaciones del SRIS, surgen las definiciones del consenso SEPSIS-3. Se decide eliminar de la nomenclatura los conceptos de sepsis severa y SRIS, y se define sepsis como una disfunción orgánica que pone en riesgo la vida del paciente y que es ocasionada por una respuesta desregulada a la infección. Para definir falla orgánica se establece que el paciente debe presentar un cambio de al menos 2 puntos en la escala para la valoración secuencial de falla orgánica (SOFA, por sus siglas en inglés), lo cual se asocia con una mortalidad del 10%. También, nace la escala “quick SOFA”, como una herramienta para la rápida identificación de la sepsis, en la que, si un paciente cumple 2 de 3 criterios, ya es altamente sugestivo de sepsis. Por último, shock séptico se define como la presencia de sepsis con hipotensión, que requiere el uso de vasopresores para mantener una presión arterial media de al menos 65 mmHg y la presencia de 7 lactatemia por arriba de 2 mmol/L, a pesar de una adecuada resucitación con volumen. El simple hecho de desarrollar shock séptico ya representa por sí mismo una mortalidad del 40%. (8) Lesión renal asociada a sepsis No existe aún una definición de consenso para definir la LRA-S, por lo que los pacientes que cumplen los criterios para ambos síndromes se catalogan de esta forma. Como tal, la sepsis se asocia en aproximadamente 60% a LRA. Además, su adecuada delimitación se dificulta debido a presencia de otras noxas en estos pacientes que se pueden asociar a LRA, tales como la hipovolemia o la exposición a nefrotóxicos. (5) Los mecanismos fisiopatológicos que explican la LRA-S no se encuentran aún del todo dilucidados. Es probable que la secuencia de eventos inflamatorios característicos de la sepsis contribuya al desarrollo de la lesión renal aguda. (9) Los pacientes con sepsis que se complican con LRA presentan un aumento significativo en la mortalidad en relación con los pacientes que únicamente presentan sepsis. Además, el desarrollo de LRA-S presenta una mayor mortalidad que las demás etiologías de LRA. (10) 8 Capítulo 2 Epidemiología de LRA-S Es poco lo que se ha recabado de la epidemiología de LRA-S, en parte debido a la discrepancia entre los criterios de sepsis y lesión renal que se utilizan en estudios epidemiológicos. (11) Extrapolando datos epidemiológicos norteamericanos recabados por Adhikari, se estima que hay alrededor de 19 millones de casos de sepsis por año a nivel mundial. (12) Aproximadamente 1 de cada 3 pacientes con sepsis llega a desarrollar LRA. (13) Por lo que al menos deben ocurrir 6 millones de casos de LRA-S cada año; es decir, al menos 1 caso por cada 1000 personas. (11) Por el contrario, si se realiza el mismo ejercicio de extrapolación a partir de los pacientes con LRA la cifra aumenta. Se estima una incidencia de 12% de LRA entre los pacientes hospitalizados en Estados Unidos. Al año ocurren en promedio 35 millones de hospitalizaciones, por lo que la incidencia de LRA estimada es de 4.2 millones en ese país, y por extrapolación 98 millones de casos a nivel mundial. (14) A partir de estos datos, si tan sólo 10% desarrollan sepsis habrá al menos 10 millones de casos al año, para una incidencia de 1.4 por cada 1000 personas. (15) De 40 a 50% de los pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos desarrollan LRA. (16, 17) En un estudio prospectivo europeo, que incluyó 198 unidades de cuidados intensivos y en el que se estudiaron 1177 pacientes, se demostró una incidencia de 51% de LRA, con una mortalidad asociada del 41%. (18) Un estudio retrospectivo realizado en China, con 146 148 pacientes, encontró LRA en 47.1% de los pacientes con sepsis. (19) A partir de datos derivados del estudio PROCESS, que evaluó 1243 pacientes con shock séptico, se observó que un 50.4% de ellos ya presentaban lesión renal a su ingreso a emergencias, y posteriormente otro 18.7% lo desarrolló en el transcurso de los próximos 7 días. De ese grupo 2 terceras partes de los pacientes presentaba ya LRA estadio 2 o 3. (20) Otro problema que surge al evaluar lesión renal en sepsis es su definición epistemológica. Sepsis se define como la presencia de infección y disfunción orgánica. La presencia en un mismo paciente de infección y LRA ya constituye sepsis, por lo que la verdadera pregunta epidemiológica debe ser la presencia de infección y LRA. Debido a que las últimas recomendaciones utilizan la escala de SOFA para la cuantificación de la falla orgánica, no se logra distinguir apropiadamente LRA de enfermedad renal crónica, lo que dificulta la diferenciación demográfica de la disfunción renal asociada a infección. (11) 9 La LRA-S se asocia con pobres resultados clínicos. Dentro del grupo de pacientes críticos que desarrollan LRA, los que desarrollan LRA-S poseen un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria en comparación con quienes desarrollan LRA por cualquier otra causa; además de que se asoció a estancias hospitalarias más prolongadas que otras formas de LRA. (21) La necesidad de recibir terapia de soporte se asocia de forma importante a un aumento en la mortalidad. Aquellos pacientes que presentan recuperación renal luego de la LRA-S presentan una mejoría marcada en su sobrevida. (22) Las recaídas de lesión renal aguda son frecuentes en pacientes con LRA-S. En el estudio realizado por Kellum en 16 968 pacientes críticos con LRA moderada a severa, 32% de los pacientes con sepsis experimentaron recaídas de su LRA. Los resultados a largo plazo en los pacientes con LRA-S en términos de sobrevida están dados por la severidad de la LRA y su reversibilidad a la hora del alta hospitalaria. (22) Aproximadamente, 40% de los pacientes con LRA-S moderada a severa, secundaria a neumonía no severa, experimentaron recuperación de su LRA al alta hospitalaria, mientras que aquellos que no recuperaron su función renal en el momento del alta presentaron un peor pronóstico con 44% de mortalidad. (23) Aparición y factores de riesgo para lesión renal asociada a sepsis La lesión renal aguda en sepsis puede ser considerada en tres dominios diferentes: sepsis que precede a la LRA, aparición simultánea de sepsis con LRA y sepsis posterior al desarrollo de lesión renal. (24) Mucho de nuestro entendimiento sobre factores de riesgo y pronóstico de LRA deriva de estudios en salones de medicina, poblaciones mixtas de hospitalización de cuidado crítico y hospitalización, o de pacientes que fueron sometidos a procedimientos cardiovasculares. Usualmente, en estos casos se cuenta con una creatinina de base, y además la naturaleza de la injuria y su evolución temporal pueden establecerse fácilmente. Sin embargo, la mayoría de estas investigaciones no tienen como objetivo de estudio la LRA-S, sino que estudiaron los factores pronósticos para LRA en una población general. (5) En general, se acepta que la sepsis incrementa de forma importante el riesgo de LRA, pero un acúmulo importante de evidencia indica que la LRA por ella misma se asocia a un mayor riesgo de sepsis. A partir de análisis post hoc del estudio PICARD (Program to Improve Care in Acute Renal Disease), 40% de los pacientes desarrollaron sepsis posterior a haber desarrollado LRA, con una 10 mediana de 5 días, comparado a un 28% en los que la sepsis precedió a la LRA. La mortalidad entre ambos grupos fue similar, pero, cuando fue comparada contra un grupo de sepsis sin lesión renal, ambos grupos presentaron una mayor mortalidad, mayor requerimiento de diálisis y estancias hospitalarias más prolongadas. (25) Los predictores más significativos de sepsis en LRA fueron sobrecarga hídrica, oliguria, mayor severidad de enfermedad, procedimientos no quirúrgicos y diálisis. Se proponen múltiples mecanismos que pueden explicar el mayor riesgo de sepsis en lesión renal. (25) La uremia afecta múltiples funciones orgánicas; por ejemplo, se asocia con disfunción del sistema inmune, menor trafficking de leucocitos, regulación citoquínica y permeabilidad vascular. (26) La inmunoparálisis es un fenómeno descrito en enfermedad renal terminal. Se cree que estos cambios que ocurren en la enfermedad renal crónica también pueden estar presentes en la LRA. (27) Los pacientes críticos con lesión renal presentan una disminución en la producción de citoquinas derivadas de monocitos, inducida por la misma hipercitoquinemia. (28) Los mecanismos locales de barrera se encuentran comprometidos con la sobrecarga hídrica. Además, los pacientes que llegan a requerir diálisis presentan un riesgo más elevado de bacteriemia y endocarditis secundario a sus invasiones. Asimismo, solo el aumento en la estancia hospitalaria inducido por la LRA aumenta el riesgo de infección nosocomial en estos pacientes. (24) El mismo tratamiento de la lesión renal puede incrementar el riesgo de infección por subdosificación de medicamentos, ya sea por dosis inadecuadas en el contexto de sustitución renal o por el no ajuste de dosis tras recuperación de la función renal. También puede asociarse a la pérdida de sustancias bactericidas endógenas por medio de la diálisis. (29) El riesgo de desarrollar LRA después de sepsis es superior en hombres mayores, conforme aumenta la severidad de la enfermedad aguda, en pacientes con gastos urinarios bajos, presiones de llenado central elevadas, requerimiento vasopresor y uso previo de bloqueadores del eje renina-angiotensina- aldosterona. Un pH de entrada menor a 7.3 es predictor de LRA en sepsis. (30) A partir de estudios observacionales, se ha establecido que las infecciones no pulmonares presentan un mayor riesgo de LRA. La presencia de hemocultivos positivos por bacilos Gram negativos y hongos se ha asociado al desarrollo de LRA-S. (31) 11 Además, los pacientes que desarrollan LRA-S tienden a ser más viejos, presentar más comorbilidad, y tener una mayor probabilidad de ser ingresados a una unidad de cuidado intensivo así como una mayor severidad global de enfermedad. (24) Reconocimiento de la LRA-S La creatinina es usualmente el biomarcador de elección. Sin embargo, tiene limitaciones importantes a la hora de ser utilizada. La creatinina es un marcador tardío de injuria renal por múltiples razones, entre ellas su vida media, ya que incrementos en la creatinina sérica presentan un atraso significativo con respecto a las verdaderas disminuciones de la tasa de filtración glomerular. Una vez que se alcanza el nuevo estado estacionario de las concentraciones de creatinina plasmática la pérdida de la filtración glomerular es mayor. Además la administración de fluidos, especialmente en pacientes críticamente enfermos puede disminuir por dilución las concentraciones plasmáticas de creatinina. (24) También se ha observado que la sepsis por sí misma induce a nivel muscular una disminución de la producción de creatinina sin que medie pérdida de masa muscular. (32) La identificación temprana de la lesión renal en sepsis es crucial, debido a que los pacientes sépticos pueden ser sometidos a noxas potencialemente nefrotóxicas, por ejemplo antibióticos y vasopresores. (24) Casi siempre LRA-S presenta una menor sobrevida. Los pacientes en los que se revierte la LRA en las primeras 24 horas o al menos presentan una mejoría, tienen una mejor sobrevida que aquellos que no se recuperan. Los factores independientemente asociados a reversibilidad fueron los siguientes: administración antibiótica temprana, un SAPS bajo, infección adquirida en la comunidad, menor edad y menor número de órganos comprometidos de entrada. (33) Se pueden emplear ciertos estudios de forma complementaria para abordar diagnósticos diferenciales y pronóstico renal. El examen general de orina y ciertas bioquímicas urinarias son útiles; por ejemplo, el sodio urinario y la fracción excretada de sodio y urea permiten identificar el desarrollo de necrosis tubular aguda. Su empleo en LRA-S es limitado debido a su pobre correlación con marcadores directos de daño tubular, la gran heterogeneidad propia de la enfermedad renal, así como los factores confusores asociados: enfermedad renal prexistente, vasopresores, fluidos y diuréticos. La fracción excretada de sodio y ni la de urea son buenos predictores de mortalidad, empeoramiento de lesión renal ni necesidad de TRR en este contexto. (34) 12 Se han desarrollado puntajes urinarios que se basan en la presencia de cilindros granulares y células epiteliales para diferenciar LRA de necrosis tubular, y la presencia de cilindros granulares se asocia a una mayor necesidad de diálisis. Además, estos puntajes son consistentemente más altos en pacientes que desarrollan LRA-S, y presentan una mejor correlación con lipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo (NGAL). (21) Una herramienta que se parece prometedora en el abordaje de LRA, es el uso del índice de resistencia renal empleando ultrasonido Doppler. Un índice de resistencia renal elevado es sugestivo LRA en pacientes con sepsis. (35) Además, su uso puede ser útil en el monitoreo de la perfusión renal en pacientes con vasopresores. Una de las principales limitaciones del índice de resistencia es que puede ser influenciado por múltiples factores como la edad, la rigidez arterial, la presión intraabdominal, la presión arterial media y la frecuencia cardíaca. (36) Ninguna de estas herramientas es perfecta, y una de las principales limitantes del uso de creatinina u oliguria, es que la ventana de oportunidad para prevenir el desarrollo de lesión renal ha pasado una vez que se alteran, por lo que ha surgido un interés importante por estudiar nuevos biomarcadores renales que permitan un diagnóstico más temprano. La presencia de marcadores de daño en ausencia de deterioro de marcadores funcionales representa la forma subclínica de LRA, por lo que el marcador ideal sería aquel que permita en el contexto de sepsis documentar LRA subclínica, para iniciar de forma temprana medidas de soporte y prevención. (24) 13 Capítulo 3 Características del biomarcador ideal El biomarcador ideal en nefrología depende de la enfermedad que se desea estudiar. Sin embargo, existen ciertas características universales importantes para todo biomarcador; a saber: 1. Debe ser no invasivo, fácilmente medible y barato, así como producir resultados rápidos. 2. Debe encontrarse en fuentes fácilmente disponibles como sangre u orina. 3. Debe tener una alta sensibilidad, de modo que permita una detección temprana, sin traslape entre los pacientes sanos y los enfermos. 4. Debe tener una alta especificidad, ser altamente sobreexpresado en los estados patológicos, y no ser afectado por comorbilidades adicionales. 5. Los niveles del biomarcador deben reflejar la severidad de la enfermedad, así como la respuesta al tratamiento. 6. Debe permitir una adecuada estratificación de riesgo y poseer valor pronóstico para resultados clínicos relevantes. 7. Debe derivarse de y permitir el adecuado entendimiento de la fisiopatología del proceso que se desea estudiar. En el estudio de biomarcadores, las curvas ROC se emplean para determinar el valor diagnóstico del marcador. El área bajo la curva ROC (AUC) es un valor estadístico común derivado de estas curvas. Una AUC de 1.0 representa el biomarcador perfecto, mientras que un AUC menor a 0.5 representa que el biomarcador no es superior al azar. Por convención, se define que un AUC de 0.75 o mayor es un buen biomarcador, y una AUC de 0.9 es un excelente biomarcador. (37) Una de las principales razones por las que la cretinina es un biomarcador insatisfactorio, principalmente en LRA, es su pobre especificidad y su respuesta lenta a las alteraciones en cuanto a la severidad de la enfermedad. Una de las limitantes de la creatinina es que puede ser alterada por factores no relacionados al riñón, como la edad, el género, dieta, masa muscular, metabolismo muscular, raza, ejercicio extenuante y estado de hidratación, así como algunas drogas. Tampoco es un indicador en tiempo real de la función renal, debido a que los pacientes no se encuentran en estado estacionario, por lo que los aumentos en la creatinina ocurren mucho tiempo después de haberse instaurado la injuria. Los niveles plasmáticos de creatinina no se empiezan a elevar hasta que se haya perdido aproximadamente un 50% de la función renal. (37) 14 Biomarcadores en LRA Muchos de los avances en el entendimiento de la LRA derivan de modelos animales, que han brindado resultados prometedores, pero que no han logrado un demostrar los mismos resultados en humanos. Hay una escasez de biomarcadores tempranos de LRA, que se ha traducido en un inicio tardío de la terapia, así como un entendimiento incompleto de la fisiopatología de la enfermedad. (37) Numerosos marcadores convencionales de función renal sufren de pobre especificidad y ensayos no estandarizados. Ejemplos de estos marcadores, como los cilindros y la excreción fraccional de sodio, los hacen pobres candidatos para la detección temprana de la LRA. (37) Además de permitir un diagnóstico temprano en LRA, los biomarcadores en este contexto pueden tener otras utilidades. Por ejemplo, permitir la localización de la injuria primaria (túbulo proximal o distal, vasculatura o intersticio), determinar la duración de la lesión renal, lograr discernir entre las etiologías de LRA (isquemia, toxinas, sepsis o combinaciones de los anteriores), permitir una adecuada estratificación pronóstica (necesidad de soporte renal, estancia hospitalaria, severidad, mortalidad), lograr definir el trayecto que está presentando la LRA en un paciente específico y monitorizar las respuestas a las intervenciones terapéuticas. (37) Múltiples candidatos para biomarcadores se encuentran en estudio intensivo, e inclusive algunos ya se han incorporado a la práctica clínica. El más ampliamente utilizado es la gelatinasa del neutrófilo asociada a lipocalina (NGAL). Se descubrió inicialmente a partir de análisis de microarreglos de ADN complementario que se expresaban posterior a injuria nefrotóxica e isquémica. La molécula de injuria renal 1 (KIM-1) es otra molécula prometedora que se expresa de forma más tardía que la NGAL (12 a 24 h frente a 2 a 6 h). Es una proteína transmembrana que se expresa en el túbulo proximal desdiferenciado. (37) Además, los marcadores basados en el ciclo celular, como el TIMP-2 y el IGFBP7, han sido foco de investigación en los pacientes críticamente enfermos. Estas moléculas participan en el arresto celular de las células tubulates. (37) 15 Biomarcadores en LRA-S El reconocimiento temprano de la LRA es vital para optimizar el tratamiento de la LRA y evitar mayor daño renal. Además, en el contexto de infección, la detección de LRA ya per se define sepsis. El uso de marcadores de injuria o estrés en conjunto con biomarcadores funcionales provee más información, que cada uno por separado. (38) A continuación se mencionan algunos de los biomarcadores más ampliamente estudiados en LRA-S. NGAL La NGAL ha sido extensivamente estudiada en múltiples fenotipos de LRA. La NGAL es liberada por neutrófilos activados y las células epiteliales tubulares (CET). (11) Ha demostrado una adecuada sensibilidad para la predicción de LRA y es una buena herramienta pronóstica para definir necesidad de terapia de reemplazo renal y mortalidad hospitalaria. (39) La NGAL originalmente fue purificada a partir de los gránulos secundarios de los neutrófilos por dos grupos de estudio escandinavos, y posee al menos tres configuraciones moleculares en el plasma y la orina. Su síntesis inicial ocurre en la médula ósea en el proceso de maduración del neutrófilo. Puede ser expresada en múltiples sitios no hematopoiéticos, como colon, tráquea, pulmón y epitelio tubular. La interleucina-1 beta estimula su síntesis in vitro. Durante el proceso inflamatorio, los neutrófilos secretan la forma dimérica, mientras que el epitelio tubular estresado libera la monomérica. (40) La función fisiológica de la NGAL es actuar como un bacteriostático, debido a que es capaz de ligar moléculas pequeñas captadoras de hierro que se conocen como sideróforos. Durante la proliferación bacteriana, estos microorganismos adquieren hierro principalmente de sideróforos. Además, disminuye el exceso de hierro extracelular, limitando el daño por especies reactivas de oxígeno. Bajo condiciones normales, la NGAL es reabsorbido por endocitosis mediada por megacubilina a nivel renal. (40) Los pacientes con LRA-S tienen niveles plasmáticos y urinarios más elevados de NGAL que aquellos con LRA de otras causas. (41) Su isoforma plasmática tiene la limitante de elevarse en contexto de infección sin que ocurra necesariamente LRA. (42) 16 La NGAL ha sido el marcador urinario más ampliamente estudiado en el contexto de cuidados intensivos. Se estima que la NGAL plasmática es capaz de predecir el desarrollo de LRA con una especificidad y sensibilidad de 82 y 97%, con una AUC de la curva ROC de 0.92. En pacientes que ingresaron a unidades de cuidados intensivos sin LRA y en quienes desarrollaron o no LRA, presentó un AUC de 0.956, elevándose 48 horas antes de que el paciente presentara algún criterio RIFLE. (43) Un estudio de cohorte prospectivo analizó el valor predictivo del NGAL urinario y plasmático, y lo comparó con cistatina C para diferenciar entre LRA sostenida, transitoria y ausente en 700 pacientes críticos. La NGAL urinaria logró diferenciar entre aquellos que desarrollaron LRA transitoria y sostenida al ingreso. (44) Respecto a su desempeño como marcador pronóstico, se estudió en el contexto de inicio de soporte renal. Se documentaron diferencias significativas entre los niveles de NGAL sérico de sujetos sanos, pacientes críticos con respuesta inflamatoria sistémica y en pacientes con sepsis. Múltiples regresiones lineares demostraron que se encuentra relacionada de forma independiente con la severidad de la LRA y al grado de extensión de la inflamación sistémica. Además de que los niveles de NGAL fueron más elevados en los pacientes que no lograron sobrevivir. (45) (46) También se ha evaluado la precisión diagnóstica de NGAL para la detección temprana de LRA y la necesidad de soporte renal en pacientes críticos. La NGAL plasmática demostró ser un buen marcador diagnóstico para aquellos pacientes que desarrollaron LRA en las próximas 48 horas con un AUC de la curva ROC de 0.78 y para la necesidad de terapia de remplazo renal de 0.82. (46) Se debe tener precaución a la hora de solicitar NGAL en el contexto de pacientes críticos, debido a que esta puede ser influenciada por la presencia de diversas comorbilidades. La NGAL puede incrementarse en la presencia de sepsis sin LRA. Los pacientes con pancreatitis aguda y enfermedad pulmonar obstructiva crónica también pueden presentar niveles elevados de NGAL. (45) KIM-1 KIM-1 es una molécula de adhesión celular que contiene un dominio de inmunoglobulina y se expresa de forma putativa. La expresión de la proteína es baja en condiciones fisiológicas, pero aumenta de forma dramática en el riñón post isquémico. Además, se ha identificado como el primer receptor de fosfatidilserina no mieloide que le confiere fenotipo fagocítico a la CET dañada. Se 17 expresa en el extremo luminal de la CET desdiferenciadas; también se encuentra en zonas de fibrosis e inflamación inducida por macrófagos. Se emplea, además, como un marcador de injuria relacionada con nefrotóxicos. (45) Su valor predictivo para el desarrollo de LRA se ve influenciado por el intervalo de tiempo posterior a que se presente la injuria tubular. Fue estudiada en el contexto de 700 pacientes críticos para definir el tiempo en el cual se eleva con respecto a la creatinina sérica. En dicho estudio se demostró que la NGAL se adelanta a la elevación de la creatinina en 24 horas; sin embargo, la KIM-1 lo hace prácticamente de forma simultánea, limitando su uso como un predictor temprano. (47) Posee una sensibilidad del 74% y especificidad del 86% para LRA. (48) Su estudio en el contexto de LRA-S es limitado. Un estudio prospectivo evaluó su uso en las primeras 24 horas de sepsis para predecir el desarrollo de LRA. Presentó un área bajo la curva ROC de 0.91, y aquellos pacientes que no sobrevivieron presentaron niveles significativamente más elevados en las primeras 24 y 48 horas. (49) L-FABP Las proteínas ligadoras de ácidos grasos (FABP) son un grupo de proteínas transportadoras que facilitan la transferencia de ácidos grasos entre las membranas intra y extracelulares. Algunas transportan moléculas lipofílicas de la membrana celular externa a ciertos receptores intracelulares como el PPAR. La L-FABP se encarga del transporte de ácidos grasos hacia la mitocondria y peroxisomas, donde los ácidos grados son metabolizados por beta oxidación y funcionan como sustrato energético para las CET. Las FABP se han identificado en el hígado, intestino, músculo, corazón, adipocitos, piel, cerebro, mielina y testículos. (45) La L-FABP se correlaciona con el grado de daño tubulointersticial en modelos animales. La expresión de la L-FABP humana renal como la urinaria se correlaciona de forma significativa con el grado de daño intersticial, infiltración de macrófagos y el depósito de colágeno tipo I. (45) La L-FABP urinaria se ha medido en modelos animales de LRA isquémica e inducida por cisplatino. En ambos modelos se eleva de forma más temprana que la creatinina plasmática. 18 La L-FABP se regula a la alta en las CET proximales luego de insultos hipóxicos. Los pacientes con LRA-S presentan niveles significativamente más altos, principalmente aquellos que murieron a causa de sepsis. (50) Con respecto a su utilidad en pacientes críticos, se estudió en 145 pacientes a su ingreso a la unidad de cuidado crítico quirúrgico y médico. Demostró estar significativamente elevada en conjunto con la NGAL en pacientes que desarrollaron LRA y se asoció a una mayor mortalidad, especialmente cuando se comparó con pacientes que no desarrollaron lesión renal. (51) Ang-2 La activación endotelial es un evento temprano en la patogénesis de la disfunción microcirculatoria, fuga capilar y falla multiorgánica. La angiopoyetina-2 (Ang-2) es un ligando antagonista del receptor endotelial específico Tie2 y se ha identificado como un “policía” de la activación endotelial. A nivel de cuidado crítico, se estudió en el contexto de pacientes que se encontraban recibiendo reemplazo renal y se determinó que es un predictor importante de mortalidad en los pacientes dependientes de diálisis. (45) (52) TREM-1 El receptor gatillo de las células mielodes-1 (TREM-1) es un amplificador de la respuesta inmune innata. Su forma soluble, el sTREM-1, actúa como un ligando señuelo del TREM-1 y disminuye su activación. El sTREM-1 se ha evaluado como un biomarcador de sepsis en el paciente crítico. Se evaluó en 104 pacientes críticos como marcador temprano de sepsis, así como de identificación, pronóstico y estadiaje de LRA. En el día de admisión a la unidad de cuido crítico los pacientes con sepsis presentaron niveles más elevados con respecto a aquellos con respuesta inflamatoria sistémica. En pacientes que no sobrevivieron a su internamiento los niveles de sTREM-1 fueron más elevados. En los pacientes que desarrollaron lesión renal se elevó 48 horas antes que la creatinina plasmática. (45) (53) Producto urinario TIMP-2 IGFBP7 El TIMP-2 (inhibidor tisular de la metaloproteinasa 2) es un miembro de la familia de proteínas que son inhibidores naturales de las metaloproteinasas de matriz extracelular. También es capaz de 19 suprimir la proliferación de células endoteliales en respuesta a factores angiogénicos y de inhibir la actividad proteasa en tejidos que están experimentando remodelado. La IGFBP7 (proteína ligadora del factor de crecimiento similar a insulina 7) regula la disponibilidad de factores de crecimiento similares a insulina y modula la unión del factor de crecimiento similar a la insulina con su receptor. Tanto TIMP-2 e IGFBP7 son proteínas reguladoras que participan en el arresto del ciclo celular en G1. Las CET entran en arresto celular posterior a injurias como isquemia y sepsis. Participan en el arresto celular en la fase temprana de la injuria. Las células quiescentes usualmente se encuentran en G0; sin embargo, cuando inician procesos de reparación y división celular, la célula debe reiniciar su ciclo celular. El arresto en G1 favorece un fenotipo hipertrófico y fibrótico. La salida tardía de G1 puede inducir apoptosis. La activación del ciclo celular se encuentra a cargo de un grupo de proteínas que se denominan ciclinas. El arresto del ciclo celular es una respuesta protectora para evitar la proliferación celular durante el estrés. TIMP2 e IGFBP7 se expresan en las células epiteliales tubulares (CET) en respuesta a daño al ADN y otras formas de injuria celular. Se encargan de bloquear el efecto de la ciclina dependiente de proteína cinasa en la promoción del ciclo celular en G1. (45) (54) El producto urinario de las concentraciones de TIMP-2 e IGFBP7 fue superior a cualquier otro biomarcador urinario en el contexto de sepsis presentando un área bajo de la curva de validación de 0.8. Además, el producto de TIMP-2 e IGFBP7 no es influenciado por la presencia de otras fallas orgánicas. (55) La tabla 2 contiene un resumen de los biomarcadores previamente explicados, así como otros menos comunes pero que se han estudiado en el contexto de LRA-S. 20 Tabla 2. Clasificación de biomarcadores en LRA-S Biomarcador Muestra Funciones biológicas conocidas Usos potenciales en LRA-S Marcador de injuria tubular NGAL Orina, plasma Quela el hierro liberado de túbulos dañados y previene la formación de radicales hidroxil. LRA-S presenta niveles más elevados de NGAL plasmáticos y urinarios comparado con otras etiologías de LRA. Los niveles plasmáticos de NGAL se pueden elevar en sepsis sistémica. Es poco sensible y específico para LRA de enfermedad renal crónica. KIM-1 Orina Glicoproteína de membrana tipo-1, receptor de fosfatidil serina, se regula a la alta en daño tubular y células inmunes activas. Promueve el aclaramiento de células tubulares apoptóticas y necróticas. Su uso para LRA-S es limitado. Logra predecir LRA-S a las 24 horas con un AUC de 0.91, con niveles más altos a las 24 y 48 horas en pacientes que no sobrevivieron. L-FABP Orina Proteína citoplasmática, transporta ácidos grasos hacia la mitocondria y peroxisomas. Tiene un efecto protector contra las especies reactivas de O2. Sus niveles al ingreso fueron significativamente más altos en pacientes que no sobrevivieron la LRA-S. Marcador de arresto del ciclo celular TIMP-2 x IGFBP7 Orina Estimula la expresión p27, IGFBP7 aumenta la expresión de p53 y p21, bloquea los complejos de Logra predecir LRA-S con un AUC de 0.80. No aumentan sus niveles por otras fallas orgánicas. 21 cinasa dependientes de ciclina. Marcador de injuria endotelial Angiopoietinas Plasma Factor angiogénico para desarrollo vascular. Ang-1 es protector y estabiliza el endotelio. Ang-2 promueve fuga capilar. Ang-1 es significativamente más baja en pacientes con sepsis, pero que no presentan lesión renal. Ang-1 se asocia a un menor riesgo de lesión renal. Ang-2 se asocia a mayor riesgo de LRA-S; además, es un predictor de mortalidad a 28 días y necesidad de soporte renal. VE-caderina Plasma Glicoproteína transmembrana que forma uniones adherentes. Los niveles plasmáticos de VE- caderina se asocian al LRA que amerita soporte renal, con un OR de 6.44 por aumento logarítmico de sus concentraciones. Trombomodulina soluble Plasma Receptor de trombina que se expresa en las células endoteliales y se libera en sangre al activarse las células endteliales. Su presencia al ingreso a cuidado crítico es un predictor independiente para desarrollar LRA-S. Marcadores de inflamación Interleucina-6 Plasma Participa en la inducción de la respuesta de fase aguda, media el cambio de clase de inmunoglobulina. Sus niveles basales son predictores de LRA en pacientes con sepsis severa. 22 sTREM-1 Orina, plasma TREM-1 es un receptor que se expresa de forma selectiva sobre la superficie de los neutrófilos y monocitos, en respuesta a una infección bacteriana. sTREM urinaria logra predecir LRA a las 48 horas con un AUC de 0.92. Posee un valor diagnóstico para LRA-S de 0.794 para la plasmática y 0.707 para la urinaria. Marcador de persistencia de daño CCL14 Orina Citoquina de tamaño pequeño que se une a los receptores CCR1 y CCR5. Participa en el reclutamiento de monocitos/macrófagos en la respuesta proinflamatoria y en la diferenciación de linfocitos T hacia una respuesta Th1. Logró predecir persistencia de LRA KDIGO 3 por más de 72 horas, con una AUC de 0.83. Modificada de Peerapornratana et al. (11). 23 Capítulo 4 Fisiopatología de la lesión renal aguda asociada a sepsis La evidencia reciente sugiere que la LRA presenta un origen multifactorial, en el que múltiples mecanismos desempeñan un rol particular. En lo que respecta a LRA-S se han mencionado mecanismos inflamatorios, distorsiones del flujo glomerular y peritubular, así como adaptaciones metabólicas a la injuria por parte las CET. La muerte celular no es un mecanismo que explique de forma satisfactoria los cambios funcionales que ocurren en este contexto, debido a que solo se logra registrar un 5% de cambios compatibles con apoptosis o necrosis a nivel tubular en los riñones sépticos. (56) La respuesta temprana a la sepsis a nivel renal corresponde a una adaptación que toman las CET para asegurar su sobrevida. Ocurre una reprogramación a nivel metabólico que es crucial no solo para poner a andar los mecanismos celulares que van a proteger a la célula del desbalance energético al disminuir su consumo de energía, sino que también son los mecanismos que en última instancia determinarán el fenotipo de reparación una vez concluida la injuria inflamatoria. (2) Se ponen en marcha múltiples mecanismos: disminución de la demanda energética, disminución en la formación de especies reactivas de oxígeno, remoción de organelas disfuncionales y regulación de la muerte celular. (56) Respuesta inflamatoria La respuesta inmune innata dirigida hacia un proceso infeccioso inicia un conjunto de respuestas adaptativas a nivel renal que afectan la función tubular, vascular y glomerular. Esto inicia con la liberación de sustancias derivadas de patógenos como el lipopolisacárido o el ácido lipoteicoico, también conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos, y los patrones moleculares asociados a daño que corresponden a la liberación por lisis de componentes intracelulares. Estas sustancias son captadas por las células del sistema inmune mediante receptores tipo Toll (TLR), que se encargan de iniciar la respuesta inflamatoria caracterizada por la liberación de quimioquinas, citoquinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. (56) Los patrones moleculares asociados a daño pueden interactuar directamente con los TLR-2 y TLR- 4, que se encuentran presentes a nivel renal, los cuales a través de la misma respuesta inflamatoria se activan y se regulan a la alza. Estos receptores promueven, a nivel de las CET, la expresión de 24 múltiples citoquinas y quimioquinas. Es esta respuesta la responsable del daño tubular inflamatorio, el cual ocurre de forma preferencial a nivel proximal, específicamente en los segmentos S2 y S3 del túbulo proximal. La misma activación de las CET modula la respuesta inmune celular; especialmente, las CET activadas pueden activar a las células dendríticas, las cuales atraen más células inmunes al sitio de la lesión y activan linfocitos T. (57) Alteraciones inducidas por sepsis en el ciclo celular En un riñón sano la tasa de recambio epitelial es muy lenta, de aproximadamente menos de 1% por día. Sin embargo, una vez establecida la injuria, se observan tasas de proliferación muy elevadas en modelos animales. No obstante, un acúmulo importante de evidencia ha demostrado que por un periodo corto de tiempo las células tubulares ingresan a un periodo de arresto celular. (57) Es importante aclarar que la gran mayoría de estudios sobre arresto celular de las CET se han realizado empleando modelos de isquemia reperfusión. Se han observado hallazgos similares en modelos punción y ligadura cecal, uno de los modelos más empleados para el estudio de la sepsis en animales. En términos generales, lo que se ha observado es que de forma inicial ocurre un aumento en la proliferación celular mediado por un incremento en la expresión del p21, la cual es una proteína que se encarga de inhibir a la cinasa dependiente de ciclina, principalmente en las CET proximales y distales. De forma que se propone la existencia de un sistema de activación y luego arresto del ciclo celular, orientado a la reparación de la CET. (57) En el riñón séptico también ocurre este fenómeno de activación-proliferación-arresto. A pesar de que todavía no se encuentran claros muchos de los mecanismos que lo explican, se han identificado dos biomarcadores urinarios que forman parte de este proceso: la proteína ligadora del factor de crecimiento similar a la insulina-7 (IGBFP7) y el inhibidor de la metalopreoteinasa tisular tipo 2 (TIMP2). La IGBPF7 es una proteína supresora de tumores, y actúa uniéndose al receptor de IFG-1 bloqueando su activación. Con respecto a los inhibidores de metaloproteinasas, se ha observado que poseen efectos regulatorios sobre el ciclo celular, inhibiendo el crecimiento tumoral, y promueven el arresto celular en G1. (57) Desdiferenciación de las células epiteliales tubulares Existe un marco teórico grande que promueve que gran parte de la reparación celular tubular ocurre a partir de células progenitoras que residen en el riñón. Se plantea el hecho de que existen 25 subpoblaciones celulares a nivel tubular e intersticial que ciclan muy lentamente y que son capaces de una rápida diferenciación. (3) Se ha formulado una nueva teoría de reparación tisular, en la que las CET completamente diferenciadas son capaces de desdiferenciarse. (58) Se ha observado en estudios en ratas que la regeneración tubular ocurre a partir de CET que sobrevivieron a la injuria inicial. Se cree que este es el mecanismo principal para la regeneración tubular; sin embargo, se mantiene la limitante de que dichos estudios se realizaron empleando un modelo de injuria de isquemia reperfusión, y no directamente sepsis. (57) Reprogramación metabólica de las CET Las CET son células particularmente susceptibles al daño mitocondrial, vulnerables al daño oxidativo y alteraciones de la cadena respiratoria. El túbulo proximal es el segmento más susceptible debido a que depende en gran medida del metabolismo aeróbico; sus mitocondrias se encuentran en mayor estado de oxidación y carecen de la capacidad de síntesis de glutatión. La disrupción mitocondrial es un proceso temprano una vez que estas células son expuestas a injuria. (57) La apoptosis consiste en un mecanismo de muerte celular programada, y es un proceso normal en todas las células de los mamíferos. En estados patológicosp puede suprimirse, como es el caso del cáncer, pero también puede activarse por diversos estímulos, entre ellos las múltiples vías moleculares activadas por la sepsis, por lo que actualmente se plantea que la desregulación de la apoptosis es el principal mecanismo de muerte celular en la LRA-S. (57) La regulación metabólica impresiona ser un mecanismo con una respuesta bifásica. Con una fase anabólica temprana con un cambio dirigido hacia la glicólisis aeróbica, similar al efecto Warburg que se observa en células tumorales, y una fase adaptativa-catabólica que se caracteriza por la oxidación de ácidos grasos y fosforilación oxidativa. (59) A pesar de que la evidencia aún es limitada, se ha observado que las CET son capaces de inducir una respuesta anabólica temprana en sepsis, con un cambio metabólico hacia la glicólisis aeróbica. (59) Estudios en ratones han identificado un aumento en el metabolismo glucolítico cortical posterior a la administración de lipopolisacárido, y que se asocia a una disminución en la función renal. (60) En modelos animales de sepsis inducida por lipopolisacáridos, los genes asociados a fosforilación 26 oxidativa se encuentran preferencialmente suprimidos en la fase aguda de la sepsis, y lograron reactivarse en aquellos animales que recuperaron nuevamente su función renal. (61) En cuanto a las CET, se plantea que la respuesta a la sepsis temprana está mediada por la activación de la vía AKt/mTORC1/HIF-1a la cual induce la glicólisis aeróbica, una fase anabólica inflamatoria. Posteriormente, se realiza un cambio hacia la fosforilación oxidativa en una fase tardía catabólica, antinflamatoria. (59) Se propone que las CET proximales actúan como sensores de daño, y son activadas una vez que ingresan citoquinas al túbulo. Una vez activadas, ocurre el cambio hacia la glicólisis aerobia, el cual le puede conferir a la célula la capacidad de tolerar mejor el daño oxidativo, así como montar una adecuada respuesta inflamatoria y alocar sustratos metabólicos de forma que se prevenga la muerte celular. (59) Sin embargo, existe evidencia en la que se observa que el cambio hacia la glicólisis aeróbica es dañino, y que la estimulación de la fosforilación oxidativa de forma temprana previene el daño orgánico en sepsis y mejora la sobrevida. (59) La activación farmacológica de la sirtuína-1, la cual es una proteína dependiente de NAD, mejora la sobrevida en modelos de ratones expuestos a punción cecal, mientras que su inhibición se asoció a mayor mortalidad. (62) Se propone que este efecto es dependiente de la activación de la AMPK, el cual es un regalador negativo de la glicólisis aeróbica. (59) Mitofagia y biogénesis La injuria renal mitocondrial ocurre temprano en sepsis, y se encuentra asociada a daño celular por generación de especies reactivas de oxígeno y disminución en la producción de adenosina trifosfato. Todo este daño celular es capaz de inducir apoptosis; sin embargo, esta se encuentra limitada a nivel tubular. Las CET son capaces de identificar y eliminar mitocondrias dañadas mediante un proceso de autofagia especializado que se conoce como mitofagia. Una inadecuada inducción de autofagia se asocia a desarrollo de mayor muerte celular y menos recuperación renal. (59) Para sobrevivir a la sepsis y a la enfermedad crítica es necesario reponer nuevamente las mitocondrias dañadas. El daño mitocondrial difuso pone en marcha un proceso de reparación celular que se conoce como biogénesis, el cual es estimulado por el aumento de monóxido de carbono celular. Se plantea que la autofagia es necesaria durante la fase glucolítica temprana para disminuir la producción de 27 especies reactivas de oxígeno, la fosforilación oxidativa y el consumo de oxígeno celular, mientras que la reposición del pool de mitocondrias mediante biogénesis es necesaria para mantener la función renal, así como su recuperación. (59) El flujo sanguíneo renal en sepsis La evaluación de la perfusión sanguínea renal global ha sido un tema controversial en estudios preclínicos. Ciertos estudios en modelos animales han demostrado que el flujo sanguíneo renal (FSR) se encuentra aumentado en sepsis. También se ha observado, a nivel preclínico, un aumento en las resistencias vasculares previo a la disfunción renal en sepsis, manteniéndose la respuesta vasoconstrictiva aun en presencia de vasodilatación sistémica. Esta es mediada por aumento en el tono simpático renal, liberación de sustancias vasoactivas como la endotelina-1, el tromboxano A2 y leucotrienos. El flujo sanguíneo renal (FSR) logra autorregularse en el rango de 60 a 100 mmHg; no obstante, se ha observado en modelos de endotoxemia que dicha autorregulación puede perderse. Propiamente en estudios clínicos humanos, se ha reportado de forma consistente una disminución en el FSR en sepsis. (63) Uno de los parámetros macrohemodinámicos que más se asocia a desenlaces renales es la presión arterial media (PAM). En sepsis, la presencia de PAM por debajo de 60 mmHg en las primeras 24 horas se asocia a menor gasto urinario, mayores creatininas plasmáticas y mayor necesidad de TRR. (64) Sin embargo, se debe ser cauteloso con la interpretación de estos hallazgos ya que los mismos pueden reflejar una mayor severidad de enfermedad, y no representar una verdadera asociación independiente con LRA. (63) La gran mayoría de estudios clínicos que han demostrado disminución de LRA en sepsis se han realizado con la administración de vasopresores en el contexto de shock séptico. (63) Usualmente, los efectos beneficiosos de los vasopresores se han observado al mantener la PAM en un rango entre 60- 65 mmHg. No se ha logrado demostrar beneficio renal al elevar la PAM a valores por encima de 85 mmHg. (36) En el estudio controlado aleatorizado SEPSISPAM, en el cual se evaluó a 776 pacientes con shock séptico, no se logró demostrar una mejoría en la función renal ni en la necesidad de TRR al aumentar la PAM de 70-75 mmHg a 80-85 mmHg. (65) El único subgrupo que se puede beneficiar de metas de PAM más altas son los hipertensos crónicos, debido a un compromiso de base en su autorregulación renal. (63) 28 Bajo condiciones fisiológicas 80% del FSR pasa exclusivamente por la corteza y 20% irriga la médula renal a partir de las arteriolas juxtamedulares eferentes. (63) A partir de modelos en ovejas, se ha observado que en el riñón séptico ocurre una disminución en el flujo medular y en la tensión de oxígeno de este tejido, previo a la disminución del gasto urinario y el aclaramiento de creatinina. (66) Predecir las consecuencias del trastorno del flujo microcirculatorio en sepsis es una tarea compleja. El arreglo anatómico vascular del riñón permite que ocurra un desvío del aporte de oxígeno medular, por mecanismos convectivos y difusivos. Esta configuración, permite mantener presiones parciales de oxígeno relativamente constantes, a pesar de cambios del FSR. (67) Los trastornos microcirculatorios en sepsis son difusos, y pueden ocurrir en cualquier órgano. En general, estas alteraciones en el flujo microcirculatorio se caracterizan por un aumento en las distancias de difusión de oxígeno y en el desarrollo de zonas de hipoxia tisular. Todas estas alteraciones microcirculatorias aumentan el tiempo de tránsito de los leucocitos por los lechos renales, favoreciendo el proceso inflamatorio. (68) En modelos animales, se ha demostrado que el flujo sanguíneo peritubular se disminuye de forma significativa después de la segunda hora de endotoxemia en ratones. (69) Incluso, los cambios en el flujo sanguíneo cortical ocurren antes de que se logre detectar cambios en el FSR, además de que dichos cambios persisten a pesar de que se intenten corregir mediante fluidoterapia. (70) Los mecanismos detrás de estos trastornos microcirculatorios no se encuentran bien dilucidados. Se plantea que las citoquinas inflamatorias aumenten la expresión de moléculas de adhesión y el tránsito de leucocitos, de modo que se produzcan microtrombos y taponamiento capilar. La liberación diferencial de sustancias vasoactivas puede generar zonas de vasodilatación, vasoconstricción e hipoxia. También la sepsis ocasiona daño endotelial y del glicocálix, generando fuga capilar y favoreciendo el desarrollo de edema intersticial. (63) Anormalidades microcirculatorias renales en sepsis Las anormalidades microcirculatorias son típicas de la sepsis en la mayoría de órganos vitales. Ahora existe evidencia en modelos de sepsis hiperdinámica, en la cual, a pesar de ocurrir aumento del flujo sanguíneo renal, aumento en el aporte de oxígeno y una perfusión renal cortical conservada, se presenta isquemia e hipoxia selectiva a nivel de la médula renal. (66) 29 Se ha planteado que a nivel de la microcirculación renal existe una expresión selectiva de óxido nítrico sintasa, que permite el desarrollo de cortocircuitos microcirculatorios. Uno de los posibles mecanismos que explica lo anterior es la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial e inducible a nivel de la corteza renal, a expensas de una disminución de su expresión a nivel medular. (71) Otros probables mecanismos son la liberación de mediadores inflamatorios, el daño al glicocálix y la disrupción de la barrera endotelial. La disfunción microcirculatoria se ha logrado evidenciar antes de que ocurran cambios en la perfusión renal. Se cree que la hipoxia medular es la injuria inicial que empieza un ciclo vicioso de injuria oxidativa e inflamación. (72) La médula renal es un tejido particularmente susceptibe a la hipoxia. Existe limitación para la difusión de oxígeno en las porciones ascendentes gruesas del asa de Henle y túbulos colectores, dada la distribución vascular de la región. (73) Además la configuración anatómica de los vasos rectos permite que exista shunting de la porción descendente a la ascendente de dichos vasos. Usualmente, la médula renal, bajo condiciones fisiológicas, posee una tensión de oxígeno de 10 a 20 mmHg, por lo que de base su funcionamiento emplea concentraciones limítrofes de oxígeno. (73) Hipoxia y tasa de filtración glomerular Uno de los mecanismos que se plantea que están involucrados es la retroalimentación tubuloglomerular. Al presentarse hipoxia a nivel medular, se reduce la producción de adenosina trifosfato, lo que ocasiona una caída en la reabsorción tubular de sodio. Esto condiciona la activación de la retoralimentación tubuloglomerular, generando vasoconstricción aferente, reduciendo la tasa de filtración glomerular y empeorando la perfusión medular. Además se cree que la hipofiltración se puede exacerbar por el estrés oxidativo, resultando del daño hipóxico medular. (74) 30 Capítulo 5 Tratamiento de la LRA-S La isquemia tisular renal y la hipoxia con hallazgos fisiopatológicos comunes a la injuria renal aguda, la resucitación con fluidos y los vasopresores son la piedra angular del tratamiento para tratar de restaurar un adecuado flujo microcirculatorio y la entrega de oxígeno renal. (72) Resucitación y fluidos La sobreadministración de fluidos se ha asociado de forma sistemática a una mayor necesidad de TRR en LRA. (75) Como parte de los mecanismos que explican este fenómeno se proponen: sobrecarga cardíaca con diminución del gasto cardíaco, lo que resulta en hipertensión venosa renal y una menor presión de perfusión renal. Además, el edema favorece al aumento de la presión intrabdominal, generando aún más compromiso sobre la perfusión renal. (76) Dentro de la resucitación inicial de los pacientes con sepsis, se ha recomendado el uso de bolos de 30 ml/Kg de fluido dentro de la primera hora, con valoraciones constantes en cuanto a la respuesta al volumen y la necesidad de inicio de vasopresores. (77) El fluido de resucitación elegido puede repercutir de forma importante en la evolución clínica de la sepsis y la LRA-S. Uno de los ejemplos más claros en este sentido es el uso de hidroxietil-almidón, ya que se asocia a mayor desarrollo de lesión renal y necesidad de TRR. (78) También se ha propuesto el uso de cristaloides contra soluciones coloides como la albúmina en el contexto de sepsis y LRA-S. El estudio SAFE, valoró a 1218 pacientes y los asignó a recibir albúmina o salino. En este estudio los pacientes que recibieron albúmina presentaron mayores presiones venosas centrales durante los primeros 3 días y una tendencia no significativa hacia una menor mortalidad. No hubo diferencias en cuanto a la necesidad de TRR entre ambos grupos. (79) Más recientemente se han comparado cristaloides balanceados contra cristaloides hiperclorémicos. Existen estudios que han documentado mayor desarrollo de LRA y mortalidad con los cristaloides hiperclorémicos. (5) Dos grandes estudios prospectivos han abordado este tema. El primero de ellos fue un estudio pragmático, randomizado en clúster, en el cual participaron 15802 pacientes, cuyo punto final primario era días libres de hospitalización. No se encontró diferencia entre grupos; sin embargo. el grupo asignado a cristaloides balanceados presentó una menor tasa de eventos renales 31 adversos (mortalidad por cualquier causa, necesidad de TRR, aumento del doble de la creatinina de base) dentro de los primeros 30 días. (80) En un posterior análisis de subgrupos se demostró que los pacientes con sepsis expuestos a cristaloides balanceados presentaron una menor mortalidad a 30 días, así como una menor tasa de eventos renales adversos. Además se observó que los pacientes que derivaron mayor beneficio de los cristaloides balanceados eran aquellos que ya habían presentado cierto grado de LRA e hipercloremia de previo a ingresar al estudio. (81) Albúmina y sepsis La albúmina es el coloide más representativo del espacio extracelular, desempeña un papel crucial en la regulación de la fisiología del espacio extracelular. Su síntesis ocurre a nivel hepático y es el proceso más costoso desde el punto de vista energético que ocurre en el hígado. Dentro de sus principales funciones se encuentra el transporte de moléculas endógenas y exógenas, además de poseer propiedades antinflamatorias y antioxidantes. (82) La albúmina es el determinante de la presión oncótica intravascular. Su concentración normal oscila ente 3.5 a 5.5 g/dL, generando una osmolaridad aproximada de 0.54 a 0.85 mmol/L y una presión osmótica promedio de 9,2 mmHg. Sin embargo, la presión oncótica que ejerce en los capilares es un poco menor a la estimada, debido a que la impermeabilidad endotelial a la albúmina varía en los distintos órganos. (83) La impermeabilidad capilar a la albúmina ocurre principalmente gracias al glicocálix. Durante los estados patológicos en los que hay daño al glucocálix se pierde el efecto osmótico de la albúmina, lo cual ha sido evidenciado principalmente en sepsis, en donde la administración de elevados volúmenes de cristaloides con o sin albúmina son similares para alcanzar la misma meta hemodinámica. (84) Dentro de sus funciones fisiológicas secundarias es un excelente amortiguador de los radicales producidos por el óxido nítrico gracias a sus terminaciones carboxil; además, sus residuos de histidina la hacen la molécula amortiguadora del pH más eficiente del espacio extracelular. (83) Solo dos estudios han investigado la eficacia de la albúmina en pacientes con sepsis severa o shock séptico: el estudio EARSS y el ALBIOS. El estudio EARSS fue un estudio multicéntrico francés, open- label, que incluyó 794 pacientes, en shock séptico, y los randomizó a recibir albúmina al 20% versus 32 solución salina isotónica en los primeros 3 días de la resucitación. Los autores no lograron reportar diferencias significativas en mortalidad. (85) El estudio ALBIOS se diseñó para investigar la eficacia de la reposición de albúmina en pacientes con shock. Se administraba albúmina para alcanzar una meta mayor o igual a 3 g/dL de albúmina además de los cristaloides. Se incluyeron 1818 pacientes en 100 unidades de cuidados intensivos italianas en las primeras 24 horas desde el inicio de la sepsis. La administración de albúmina se asoció a una mayor presión arterial media y menor balance positivo en los primeros 7 días. No se logró demostrar diferencias en mortalidad a 90 días entre los grupos; sin embargo, el tiempo a la suspensión de drogas vasoactivas fue menor, comparado con el grupo que únicamente recibió cristaloides. En análisis post-hoc del ALBIOS, se observó que, en el subgrupo que ingresó con shock séptico, con el uso de albúmina la mortalidad disminuyó en 6.3% con significancia estadística. (79) Vasopresores La norepinefrina ha sido el vasopresor de elección en el tratamiento de shock séptico, logrando aumentar la presión arterial media y mejorando la perfusión renal. Es el agente de primera línea para el manejo de shock séptico, con un perfil de efectos adversos más bajo que otros agentes vasoactivos. (86) Existe evidencia, a partir de estudios ovinos en los que la norepinefrina es capaz de aumentar la hipoxia medular renal, lo que ha incentivado el estudio de otros agentes vasoactivos en el contexto de sepsis y LRA. (87) A partir del estudio VASST, que comparó vasopresina contra norepinefrina en shock séptico y demostró resultados similares entre ambos agentes, inclusive se observó un beneficio en sobrevida en el grupo con vasopresina y shock séptico menos severo. (88) Posteriormente, el estudio VANISH, un estudio prospectivo, doble ciego, randomizado, con un diseño factorial en el cual se alocaban pacientes a recibir norepinefrina o vasopresina, hidrocortisona o placebo. El diseño del estudio permitía alocar a los pacientes en 4 grupos: vasopresina e hidrocortisona; vasopresina y placebo; norepinefrina e hidrocortisona, y norepinefrina y placebo. Entre los pacientes que sobrevivieron no hubo diferencias en el desarrollo de LRA entre vasopresores. La vasopresina presentó un 57% versus 59.2% norepinefrina. Por lo que se desprende de este estudio que la vasopresina puede ser una primera alternativa viable a la norepinefrina en el contexto de shock séptico. (89) 33 La angiotensina II es un agente novedoso que se ha empezado a estudiar en el contexto de shock. En el estudio ATHOS-3, se estudiaron 344 pacientes con shock distributivo de alto gasto, de los cuales 259 presentaban sepsis, y se encontraban recibiendo 0,2 mcg/kg/min de norepinfrina, o su equivalente en otro presor, y se asignaron a recibir angiotensina II o placebo. La angiotensina II permitió un incremento significativo de la presión arterial media en las primeras 3 horas de infusión, y aumentó en 69.9% en los pacientes tratados con angiotensina II, en relación con 23.4% en el grupo placebo. Además el uso de angiotensiona II en promedio disminuyó -1.75 en la escala de SOFA aplicada a estos pacientes. Sin embargo, no se logró demostrar una diferencia en mortalidad. (90) En un análisis de subgrupo realizado a los pacientes que ameritaron TRR recibiendo angiotensina II, se observó que presentaron una menor duración de TRR, tenían una sobrevida más elevada al día 28 y era más probable que estuvieran vivos y sin necesidad de TRR al día 7. De reproducirse estos resultados en estudios clínicos más grandes, angiotensina II sería el nuevo tratamiento de elección en el contexto de LRA-S. (91) De momento, la norepinefrina y la vasopresina permanecen como los agentes de primera línea para el tratamiento de shock séptico. Las guías de sepsis recomiendan cifras de presión arterial media de 65 mmHg en pacientes con hipertensión debido a que logran disminuir la necesidad TRR; sin embargo, no se ha demostrado que lo anterior represente una ventaja en términos de sobrevida. (65) Dosificación antibiótica en LRA Consideraciones farmacocinéticas La dosificación antibiótica en lesión renal aguda debe tomar en cuenta características individuales del paciente, la modalidad de TRR y factores asociados a los fármacos. La farmacocinética en este grupo de pacientes presenta gran variabilidad. La TRR es capaz de remover drogas, y la extensión de la remoción no está únicamente en relación con las propiedades de la droga, sino también a la técnica de sustitución renal empleada. Además de que en pacientes con LRA todos los parámetros farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y excreción) se pueden encontrar alterados. (92) En pacientes con lesión renal y vasopresores, se puede desarrollar dismotilidad como resultado de una menor perfusión intestinal, por lo que en la medida de lo posible estos pacientes deben ser manejados con medicamentos intravenosos. Además de que estos pacientes usualmente se encuentran 34 críticamente enfermos y se debe considerar el estado trófico de la mucosa intestinal. (93) Un paciente que no recibe alimentación por más de tres días desarrolla atrofia intestinal, y su masa enteral puede disminuir hasta 50% en 7 días. La nutrición enteral ayuda a prevenir este fenómeno, pero puede interferir con la absorción antibiótica. (92) Además de que el uso de inhibidores de bomba de protones al aumentar el pH gástrico interfiere con la absorción de base débiles como los azoles. (93) El volumen de distribución refleja la extensión con la cual una droga migrará hacia los tejidos extravasculares, y es una de las principales fuentes de variabilidad farmacodinámica en estos pacientes. (94) Uno de los principios fisiopatológicos básicos de la sepsis es la disrupción endotelial, con la consecuente generación de edema intersticial. Por lo que el volumen de distribución de los antibióticos hidrofílicos aumenta de forma considerable en sepsis (amikacina, meropenem, piperacilina, vancomicina). (93) Las ganancias de volumen extravascular se van a encontrar aumentados en pacientes que desarrollan lesión oligoanúrica. Se estima que antes de iniciar TRR un paciente en promedio puede acumular de 10 a 20% de su peso corporal en sobrecarga hídrica. (95) Otra consecuencia de la sobrecarga hídrica es la subdosificación antibiótica, debido al incremento en su volumen de distribución. Dentro de los factores más frecuentemente asociados con aumento del volumen de distribución se encuentran mayor severidad de enfermedad y un índice cardíaco elevado. (96) Además, conforme el estado clínico del paciente vaya mejorando y la sobrecarga hídrica resolviendo, la dosificación antibiótica debe de reajustarse. Esto además se debe aplicar al inicio de TRR, en donde se va a disminuir el exceso de fluidos. (97) La disminución de la unión a proteínas séricas es otro factor que afecta el volumen de distribución de los antibióticos. (92) Lo anterior se explica por la disminución en algunas proteínas séricas como la albúmina que se observa en estados de enfermedad crítica, y se cree que además algunas toxinas urémicas pueden interferir en la unión a estas proteínas. (98) En cuanto al metabolismo de los fármacos, un tema poco estudiado en LRA, si hay evidencia que documenta alteraciones en el metabolismo y aclaramiento no renal de las drogas. El metabolismo hepático es altamente dependiente del flujo que llegue a dicho órgano. Los vasopresores como epinefrina y norepinefrina disminuyen el flujo hepático. Estudios observacionales han demostrado en animales que la LRA disminuye la expresión hepática de citocromos. Drogas con un metabolismo hepático como el meropenem, imipenem y vancomicina presentan disminución en su aclaramiento hepático en el contexto de lesión renal. (99) Además, en contextos patológicos pueden presentarse 35 nuevas vías de excreción, como la transintestinal en el caso de ciprofloxacina en presencia de LRA. (94) En cuanto al aclaramiento renal, la disminución de la tasa de filtración glomerular no es el único mecanismo involucrado en LRA-S. También ocurren cambios en cuanto a la secreción y reabsorción tubular. (100) Los métodos usuales de ajuste de dosis toman en cuenta la filtración, pero no el manejo tubular, por lo que aun con dosis ajustadas la exposición al medicamento puede ser superior a la predicha. Otro ejemplo es el fluconazol, el cual se reabsorbe de forma importante en el riñón sano, no así en LRA. (94) Consideraciones en TRR En términos generales, las drogas que son eliminadas por la TRR deben tener un bajo peso molecular, un bajo volumen de distribución (< 1L/kg) y una baja unión a proteínas. Mientras mayor sea el porcentaje que se encuentre libre, mayor será su extracción por las máquinas de soporte renal. (101) El porcentaje de droga libre se puede utilizar como un estimado del coeficiente de extracción de la TRR. (94) Las terapias que se basan en difusión (como la hemodiálisis intermitente) y las convectivas (como la hemofiltración veno-venosa) son muy efectivas en la remoción de solutos pequeños, y las convectivas pueden además remover moléculas de mayor tamaño molecular. Además las características propias del hemofiltro repercuten en su capacidad para filtrar solutos de pequeño a mediano peso molecular. (102) Los hemofiltros de alto flujo poseen una mayor permeabilidad a moléculas de mediano peso molecular, lo que les brinda una mayor capacidad para remover drogas. En la actualidad, la mayoría de filtros empleados en TRR continuas son de alto flujo. (94) Terapias con un componente convectivo elevado, pueden tener repercusiones en el aclaramiento de la droga, según donde se administre el fluido de reposición. Si la dilución ocurre prefiltro, las concentraciones de la droga disponibles para remoción por el filtro serán menores. (103) El factor más importante relacionado a la TRR es el volumen de efluente, el cual es determinado por la tasa de flujo y la duración de la terapia . Usualmente, las recomendaciones de dosificación se basan en tasas de efluentes de 2 L/h, por lo que a tasas de efluentes más elevadas se debe pensar en usar dosis más altas. (94) 36 Consideraciones farmacodinámicas Se deben considerar los parámetros farmacodinámicos de los antibióticos. Existen dos grandes categorías: los antibióticos tiempo dependientes y los concentración dependientes. En el caso de los medicamentos concentración dependientes, su eficacia terapéutica consiste en alcanzar una concentración plasmática alta en relación con la concentración inhibitoria mínima del microorganismo, y además presentar concentraciones valle lo suficientemente bajas para evitar toxicidad. El ejemplo más claro de este grupo de fármacos son los aminoglucósidos. (104) En el contexto de lesión renal y sepsis, la correcta dosis de carga de estos medicamentos es fundamental, y generalmente será una dosis mayor a la usual debido al aumento en el volumen de distribución del medicamento. Además, otro factor importante en el contexto de LRA es que, si el paciente se encuentra en TRR, esta puede ser útil para aclarar el medicamento y prevenir toxicidad. (105) En el caso de los tiempo dependientes, su efectividad clínica depende del tiempo sobre el cual se mantengan por arriba de la MIC. Los antibióticos más representativos de este grupo son los beta lactámicos. Estos representan un reto principalmente en pacientes sometidos a TRR continuas, en las que una cantidad importante de fármaco puede ser removido. En estos casos se ha planteado el uso de infusiones extendidas de medicamentos. (94) Terapia de reemplazo renal en sepsis Como se plantea actualmente, LRA-S se puede explicar a partir de una teoría humoral mediada por PAMPs, DAMPs, citoquinas y quimioquinas inflamatorias. Estas moléculas llegan a los túbulos y actúan sobre las CET, induciendo, como se ha descrito previamente, alteración de la función tubular, pérdida de la polaridad celular, apoptosis y desdiferenciación tubular. (106) Debido a lo anterior se plantea a la TRR como un tratamiento específico para proteger y disminuir el daño inducido por estas moléculas de tamaño mediano. (107) El momento óptimo de inicio de la terapia de reemplazo renal aún se encuentra indefinido. Las indicaciones convencionales para su inicio son acidosis refractaria, hipercalemia severa, oliguria/anuria y sobre carga de volumen que no responde a diuréticos. (108) De las indicaciones mencionadas anteriormente, las más comúnmente encontradas en sepsis son la sobrecarga hídrica, los trastornos hidroelectrolíticos y ácido-base, además de un aumento de citoquinas inflamatorias aún en estadios tempranos de LRA. (106) 37 Se plantea que, teóricamente, el inicio temprano de terapia de reemplazo renal en LRA-S limitaría la sobrecarga hídrica y el daño orgánico, y contribuiría a regular la respuesta anormal a la infección. (109) Una conducta proactiva hacia el soporte renal temprano posee sus riesgos. Se expone al paciente a un proceso de circulación extracorpórea que tal vez es innecesario, que además implica anticoagulación, contacto con superficies no biocompatibles, inmovilización, invasiones vasculares, así también como la pérdida de solutos, antibióticos y otros medicamentos. (106) El tiempo de inicio de la terapia de soporte renal es un tema que se ha abordado en tres estudios randomizados controlados, de forma reciente. El primero de ellos fue el conducido por Wald et al., fue un estudio open label sobre el inicio de TRR en adultos críticamente enfermos comparando un inicio acelerado de TRR en las primeras 12 horas o menos en las que un paciente se hubiera catalogado con LRA KDIGO 2 contra inicio estándar de terapia de soporte renal. En dicho estudio los investigadores no lograron encontrar diferencias significativas en la sobre vida a 90 días o complicaciones relacionadas a la TRR. Se debe aclarar que el estudio no tenía suficiente poder estadístico para detectar diferencias en mortalidad. (110) En el 2016 se publicó el estudio ELAIN el cual tenía como punto final primario demostrar una disminución en la mortalidad de los pacientes que desarrollaban lesión renal, y eran sometidos a una estrategia de soporte renal temprano contra soporte renal tardío. Los criterios para definir lesión renal en este estudio se basaron tanto en creatinina como en gasto urinario. Los investigadores definieron dentro de los criterios de inclusión el desarrollo de lesión renal KDIGO II; es decir, aumento de dos veces con respecto a la creatinina basal o gasto urinario por debajo de 0.5 cc/Kg/h por más de 12 horas, a pesar de una resucitación exitosa. En total se incluyeron 213 pacientes entre ambos grupos de tratamiento. La estrategia de inicio temprano se definió como inicio de TRR dentro de las primeras 12 horas de inicio de LRA KDIGO II. Por otra parte, la estrategia tardía consistía en el inicio de TRR en las primeras 12 horas de LRA KDIGO III. Además, en este grupo se emplearon como criterios absolutos para TRR: nitrógeno ureico por arriba de 100 mg/dL, hiperkalemia superior a 6.0 mEq/L o con evidencia de trastornos hidroelectrolíticos, magnesio superior a 8 mEq/L, gasto urinario menor a 200 cc en 12 horas o desarrollo de anuria. Con estas estrategias los investigadores lograron demostrar una disminución en la mortalidad a 90 días estadísticamente significativa (HR 0.66 CI 95%, 0.45 a 0.47). (111) 38 Prácticamente, de forma simultánea, salió el estudio AKIKI, llevado a cabo en múltiples unidades de cuidado crítico francés. El objetivo final primario de este estudio consistí