Estudio de asociación entre el gen candidato DISC1 y la psicosis en la población del Valle Central de Costa Rica

Abstract

Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) es un gen originalmente identificado como afectado por una translocación cromosómica en miembros de una familia escocesa con una alta prevalencia de trastornos psiquiátricos. La translocación se reportó asociada a la presencia de trastornos psiquiátricos en la familia y desde entonces múltiples estudios se han realizado en otras poblaciones para buscar asociación entre este tipo de padecimientos y el gen, así como diversos estudios celulares y moleculares para tratar de entender los mecanismos en los que participa. Desde un enfoque genético, múltiples variantes se han reportado asociadas para DISC1 en diferentes poblaciones, aunque pocas se han repetido entre estudios. En contraparte, los análisis moleculares concuerdan en la participación de la proteína dentro de vías neurológicamente relevantes y el uso de modelos en líneas celulares y ratones ha mostrado que la afectación de la proteína genera déficit en el neurodesarrollo, procesos neurodegenerativos y fenotipos tipo trastornos psiquiátricos. En este estudio se realizó un llamado de variantes para la secuencia completa del gen, en genomas de 114 personas pertenecientes a una familia multigeneracional costarricense con alta prevalencia de trastornos psiquiátricos para detectar evidencias de asociación entre las variantes del gen y el fenotipo de psicosis en Costa Rica. Además, se utilizó un enfoque de biología de sistemas para profundizar en los roles moleculares de regulación transcripcional que DISC1 ejerce sobre la transcripción de PDE4 al formar un complejo regulador con ATF4, esto para identificar los puntos de mayor control en la vía que permitan regular la expresión de DISC1 y de PDE4. Como resultados se encontraron 10 variantes con valores nominales de significancia (sin corrección) asociadas a psicosis, nueve de ellas dentro de la misma región del gen (el intrón 9-10) siendo rs5781671 la más asociada con un valor nominal p = 0,0088. Además, se logró identificar a miR-Let- 7a2 como potencial punto de control para la expresión de DISC1 y a miR103-a2 y CREB1-TF como potenciales puntos de control para regular la expresión de PDE4D identificándolos como posibles blancos terapéuticos in silico para promover procesos neuroprotectores.