Carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe asociado a virus del papiloma humano: características epidemiológicas, histopatológicas y la importancia de las pruebas inmunohistoquímicas y moleculares en su diagnóstico

Abstract

El carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe es una neoplasia maligna que se presenta con mucha frecuencia y exhibe dos tipos principales según su asociación o no con la infección con el virus del papiloma humano (VPH): carcinoma escamoso VPH positivo y carcinoma escamoso VPH negativo; siendo la variante VPH positivo la que ha incrementado su incidencia considerablemente en las últimas décadas. Esta revisión bibliográfica se enfoca principalmente en las características distintivas del tipo VPH positivo, considerando las variables epidemiológicas como el sexo, la edad de presentación, y los factores de riesgo principales; clínicas como el sitio anatómico de la lesión y la focalidad tumoral; y anatomopatológicas como el tipo histológico y el resultado de pruebas complementarias como la expresión inmunohistoquímica de p16 y la detección de ADN viral mediante hibridación in situ con cromógeno (CISH) para VPH de alto riesgo y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se discutirá, además, la sensibilidad y especificidad de la inmunohistoquímica para p16 y del CISH para VPH de alto riesgo, utilizando como estándar de oro la PCR para la detección de ADN o ARN viral. También, se analizará el pronóstico y la respuesta al tratamiento tan particulares del carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe VPH positivo en contraste con el VPH negativo, así como los distintos métodos preventivos y de tamizaje propuestos y la importancia de realizar estudios observacionales e intervencionales a nivel nacional para determinar si esta neoplasia presenta en nuestra población un comportamiento similar al descrito a nivel internacional. Los resultados de las investigaciones estudiadas muestran que el carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe VPH positivo suele presentarse en hombres más jóvenes, no fumadores (o sin historia de uso de otras presentaciones de tabaco), con historia de múltiples parejas sexuales y de práctica de sexo oral sin protección. Estos tumores se presentan casi exclusivamente en la región de la orofaringe, son unifocales y usualmente tienen metástasis a ganglios linfáticos cervicales al momento del diagnóstico. El subtipo histológico más común es el basaloide y en la mayoría de los casos son tumores no queratinizantes o con queratinización focal. Por otro lado, el carcinoma escamoso VPH negativo es propio de hombres de mayor edad, fumadores o con historia de uso de tabaco no fumado y no tiene asociación con el número de parejas sexuales ni con la práctica de sexo oral. Estas neoplasias suelen formarse en la cara lateral de la lengua o piso de la boca, con frecuencia son multifocales y con presencia de metástasis cervicales al diagnóstico. El subtipo histológico más común es el clásico queratinizante. Con respecto al pronóstico, el carcinoma escamoso VPH positivo tiene una mayor supervivencia debido a una mejor respuesta al tratamiento y a un menor índice de recurrencias, siendo actualmente la positividad para VPH el factor pronóstico más importante en el carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe. Las pruebas de inmunohistoquímica para p16 y de hibridación in situ para VPH han demostrado tener una sensibilidad y especificidad alta para identificar la presencia o no del VPH en un carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe, utilizando la PCR como estándar de oro. El p16 es el más sensible y específico de ambos marcadores. Los métodos de prevención primaria y secundaria contra el desarrollo del carcinoma escamoso de cavidad oral y orofaringe VPH positivo no han demostrado ser eficaces debido a que no se ha logrado identificar una lesión precursora y debido al pequeño tamaño del tumor primario incluso cuando ha hecho metástasis a ganglios linfáticos cervicales. Por esta razón, la esperanza para disminuir la incidencia de este cáncer está en la vacuna contra los serotipos de alto riesgo del VPH. Existen diversas vacunas disponibles en la actualidad y se están desarrollando nuevas contra un mayor número de serotipos de alto riesgo. Si bien no hay estudios disponibles que demuestren la efectividad de la vacuna en reducir la incidencia de este tipo de cáncer, se espera que en los próximos años se completen varios estudios actualmente en curso que así lo muestren. Esto con el fin de aprobar la vacuna también en niños varones, específicamente para combatir el aumento de casos de este tipo de cáncer, como se ha logrado en el carcinoma de cuello uterino en mujeres. Se espera que, con una aprobación de la vacuna para este fin, se vea un decremento considerable en la incidencia del carcinoma escamoso de orofaringe VPH positivo para el año 2060.

Squamous cell carcinoma (SCC) of the oral cavity and oropharynx is a very frequent malignant neoplasm that exhibits two main types regarding its association with Human Papillomavirus (HPV) infection: HPV positive SCC and HPV-negative SCC. It is HPV-positive SCC the variant which has considerably increased its incidence in the last decades. This bibliographical review has its main focus on the distinguishing features of these two types of SCC, considering factors such as sex, age at presentation, main risk factors, anatomical site of the lesion, presence of multifocality, histological type, and the results of ancillary tests like immunohistochemical expression of p16 and detection of viral DNA with chromogenic in situ hybridization (CISH) for high-risk HPV, and polymerase chain reaction (PCR). Sensitivity and specificity of the immunohistochemistry for p16 and of CISH for high-risk HPV will also be discussed, using as gold standard PCR for detection of viral DNA or RNA. Furthermore, the distinguishing features of better prognosis and treatment response of HPV-positive oropharyngeal SCC in contrast to HPV-negative SCC will also be analyzed, as well as the different preventive and screening strategies that have been proposed, and the importance of performing national observational and interventional studies to define if this neoplasm has a similar behavior in our population in comparison to the one described worldwide. The results of the investigations reviewed show that HPV-positive SCC of the oral cavity and oropharynx usually presents in younger, non-smoking men (or without history of use of other presentations of tobacco), with a history of multiple sexual partners, and practice of unprotected oral sex. These tumors present almost exclusively in the oropharynx, are unifocal, and usually have metastasis to cervical lymph nodes at the time of diagnosis. The most frequent histological subtype is the basaloid, and in most of the cases they are non-keratinizing tumors or have only focal keratinization. On the other hand, HPV-negative SCC is characteristic of older men, who are smokers or have a history of smokeless tobacco, and has no association with the number of sexual partners or with the practice of oral sex. These neoplasms often develop on the lateral border of the tongue or the floor of the oral cavity, are frequently multifocal, and have cervical lymph node metastasis at diagnosis. The most common histological subtype is the classic keratinizing type. Regarding prognosis, HPV-positive SCC has a better survival because of a superior treatment response and a lower rate of recurrences, so that HPV positivity is now considered the most important prognostic factor in oral cavity and oropharyngeal SCC. Immunohistochemistry for p16 and CISH for HPV have shown a high sensitivity and specificity to determine the presence of HPV in SCCs of oral cavity and oropharynx, using PCR as the gold standard. p16 is the more sensitive and specific of both markers. Primary and secondary prevention strategies against the development of HPV-positive oral cavity and oropharyngeal SCC have not been effective because a precursor lesion has not been identified and because of the small size of the primary tumor, even when it has metastasized to cervical lymph nodes. Given this, the hope of decreasing the incidence of this cancer is in the vaccine against the high-risk HPV serotypes. Several vaccines are currently available, and further are being developed against a greater number of high-risk serotypes. Even though, there are no available studies that show the effectiveness of the vaccine in reducing the incidence of this type of cancer yet, it is expected that in the following years the ongoing studies that prove this will be completed. This will enable the approval of the vaccine also in young boys, specifically to fight the increase in cases of this type of cancer, as it has been accomplished with carcinoma of uterine cervix in women. It is likely that with the approval of the vaccine for this purpose, a considerable decrease in the incidence of HPV-positive oropharyngeal SCC will be noticeable for the year 2060.