Identificación in silico de microARNs candidatos potencialmente implicados en el control de la regulación de la expresión del gen PLAUR, relacionado con la invasión y metástasis en cáncer

Abstract

El cáncer es uno de los problemas de salud pública más importantes a nivel mundial. Se considera como un grupo de enfermedades genéticas debido a que su génesis está ligada al daño en el ADN y a la desregulación en la expresión de genes esenciales para el control del ciclo celular, o implicados en los procesos de reparación del ADN y apoptosis, entre otros. La proteína uPAR -codificada por el gen PLAUR- está implicada en la degradación de algunos componentes de la matriz extracelular, lo cual propicia la invasión y metástasis de las células malignas que en conjunto son considerados como una de las características distintivas (`hallmarks') del cáncer. La expresión elevada de uPAR se asocia con mal pronóstico y sobrevida global reducida en varios tipos de cáncer. La complejidad en la regulación de la expresión génica es una característica que distingue a los organismos multicelulares superiores como los mamíferos, y en particular el ser humano. Debido a que los microARNs participan activamente en muchos procesos biológicos, estos han sido implicados en un número importante de patologías, incluido el cáncer. En este proyecto se esperaba identificar uno o varios miRs o factores de transcripción candidatos implicados directa o indirectamente en una robusta regulación de la expresión del gen PLAUR, utilizando herramientas bioinformáticas y un enfoque de biología de sistemas. Luego de una búsqueda bibliográfica de microARNs, factores de transcripción y citoquinas experimentalmente implicados en la regulación de PLAUR, se generaron varios modelos matemáticos que, luego de optimizarlos, fueron utilizados para simular el efecto sobre PLAUR de varias especies potencialmente candidatas, usando principalmente el programa COPASI. Se concluyó, luego de múltiples validaciones y confirmaciones con los datos obtenidos de los repositorios de líneas celulares NCI60 y CCLE, así como de los conjuntos de datos de tumores humanos TCGA, que el principal agente regulador del gen PLAUR es el factor de transcripción FOSL1. Los resultados de este proyecto servirán de base para la búsqueda de estrategias experimentales con el objetivo de disminuir la expresión de la proteína uPAR en cáncer. A futuro, una estrategia de este tipo podría tener implicaciones a nivel clínico, para bloquear la expresión de uPAR indirectamente por medio de la inhibición de FOSL1, con lo cual se reduciría la capacidad invasiva y metastásica de los tumores malignos con alta expresión de esta proteína.Cancer is one of the most important public health problems worldwide. It is considered a group of genetic diseases because its genesis is linked to DNA damage and deregulation in the expression of essential genes for the control of the cell cycle, or involved in the processes of DNA repair and apoptosis, among others. uPAR protein -encoded by PLAUR gene- is involved in the degradation of some components of the extracellular matrix, which promotes the invasion of malignant cells and metastasis that altogether are considered as one of the hallmarks of cancer. The elevated uPAR expression is associated with poor prognosis and reduced overall survival in several types of cancer. The complexity in the regulation of gene expression is a characteristic that distinguishes higher multicellular organisms such as mammals, and in particular humans. Since microRNAs are actively involved in many biological processes, they have been implicated in a significant number of pathologies, including cancer. The aim of this project was to identify one or more miRs or transcription factors potentially involved, either directly or indirectly, in a robust regulation of the gene expression of PLAUR, by using bioinformatics tools and a systems biology approach. After a literature search for microRNAs, transcription factors and cytokines experimentally implicated in the regulation of PLAUR, some mathematical models were generated which, after optimization, were used to simulate the effect on PLAUR expression of several potentially candidate species, mainly by using the COPASI application. It was concluded, after multiple validations and confirmations with the data obtained from the NCI60 and CCLE cell lines repositories, as same as from the TCGA human tumor data sets, that the main regulatory agent of PLAUR gene is the transcription factor FOSL1. The results of this project will be used as the basis for building up new experimental strategies with the goal of reducing the expression of uPAR protein in cancer. In the future, a strategy like this could have clinical implications, for example blocking the expression of uPAR indirectly by inhibiting FOSL1, thus reducing the invasive and metastatic capacity of malignant tumors with high expression of this protein.